Syndrome hyperéosinophilique

1 - DÉFINITION

Le syndrome hyperéosinophilique (SHE) est une affection rare, touchant préférentiellement l’homme d’âge moyen et définie en 1975 par Chusid et al par les critères suivants [1] :

– éosinophilie supérieure à 1 500/mm³ ;

– persistant pendant au moins 6 mois ;

– sans cause reconnue (élimination des causes connues d’éosinophilie, notamment les infections parasitaires, les pathologies allergiques et les hémopathies) ;

– associée à des lésions viscérales directement liées à une infiltration tissulaire par les éosinophiles.

Le SHE présente une grande hétérogénéité clinique et physiopathogénique. Deux sous-groupes doivent être individualisés, en raison d’implications thérapeutiques différentes [2] :

– le variant lymphoïde (10 à 30 % des cas), caractérisé par des manifestations cliniques souvent restreintes à la peau, associé à une élévation des taux sériques d’IgE, une hypergammaglobulinémie polyclonale, et répondant souvent de manière favorable à la corticothérapie orale ;

– le variant myéloprolifératif (20 à 30 % des cas), de pronostic plus réservé, en raison du risque de complications viscérales graves, en particulier cardiaques, et de la corticorésistance imposant le recours à des traitements tels que les inhibiteurs de tyrosine kinases.

2 - CLINIQUE

Les signes cliniques du SHE sont peu spécifiques. Tous les organes peuvent être touchés, les atteintes les plus fréquentes étant cutanées, cardiaques et neurologiques.

Les manifestations dermatologiques s’observent dans plus de 50 p. 100 des cas. Elles sont polymorphes, non spécifiques et parfois révélatrices du SHE, en particulier dans son variant lymphoïde. Il s’agit essentiellement de prurit, de lésions urticariennes ou de lésions papuleuses ou nodulaires érythémateuses et prurigineuses. La survenue d’ulcérations muqueuses oro-génitales, mais aussi ORL et digestives, est souvent associée aux formes de mauvais pronostic. D’autres manifestations cutanées plus rares ont été décrites : complications thrombotiques avec livedo, nécroses digitales ou ulcères des membres inférieurs, purpura vasculaire, phénomènes vasomoteurs, lésions vésiculo-bulleuses, érythrodermie, kératodermie palmo-plantaire, dystrophies unguéales, alopécie.

L’atteinte cardiaque est très fréquente et doit être dépistée précocement car elle est la première cause de morbidité et de mortalité du SHE. Elle peut en effet évoluer vers une fibrose endomyocardique, responsable d’une insuffisance cardiaque irréversible. La présence d’hémorragies du lit unguéal doit faire évoquer des complications thrombo-emboliques nécessitant la mise en route urgente d’une anticoagulation efficace.

Les manifestations neurologiques doivent également être recherchées ; elles peuvent être centrales avec un tableau d’encéphalite ou plus rarement périphériques

Les autres atteintes viscérales sont plus rares : atteintes ophtalmologiques, d’origine inflammatoire ou thrombo-embolique ; atteintes broncho-pulmonaires avec toux, bronchospasme et infiltrats pulmonaires à la radiographie ; atteintes digestives, essentiellement représentées par la gastro-entérite à éosinophiles, révélées par un syndrome de malabsorption ; manifestations hématologiques, avec polyadénopathie, hépato-splénomégalie, fièvre, asthénie, amaigrissement, associées au variant myéloprolifératif ; insuffisance rénale aiguë ou chronique ; arthralgies et myalgies.

3 - PHYSIOPATHOLOGIE ET DIAGNOSTIC

Dans le variant lymphoïde, l’éosinophilie est secondaire à la production de cytokines de profil Th2, principalement l’interleukine 5 (IL-5), par un clone de lymphocytes T (LcT) présentant un phénotype aberrant (CD3^-CD4⁺, CD3⁺CD4^-CD8^-, ou CD3⁺CD4⁺CD7^-) [3]. L’identification de ce variant nécessite la réalisation d’un immunophénotypage des LcT obtenus à partir du sang périphérique, et l’analyse de la clonalité des LcT par étude du réarrangement des gènes codant pour les chaînes de leur récepteur antigénique (TcR).

Dans le variant myéloprolifératif, il s’agit d’une éosinophilie primitive, liée à une anomalie acquise de la lignée myéloïde, survenant plus ou moins précocement au cours de la différenciation des éosinophiles. Cette anomalie de l’hématopoïèse s’explique, chez 3 à 56% des patients selon les séries de la littérature [3], par une perte du contrôle de la prolifération des précurseurs éosinophiliques, liée à l’activité tyrosine kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα (Platelet Derived Growth Factor Receptor), résultant d’une délétion sur le chromosome 4q12 [4]. Le variant myéloprolifératif FIP1L1-PDGFRα positif correspond à la leucémie chronique à éosinophiles dans la classification des hémopathies malignes de la WHO (World Health Organization) [5]. Le diagnostic de ce variant repose sur la ponction de moelle osseuse, permettant la mise en évidence d’une expansion de la lignée éosinophilique et la détection d’anomalies cytogénétiques par la réalisation d’un caryotype médullaire et le recours à des techniques de biologie moléculaire sur sang et/ou moelle pour la détection du gène de fusion par hybridation in situ avec fluorescence – FISH - ou recherche de transcrits à activité tyrosine kinase par RT-PCR.

Il n’est pas toujours possible de distinguer un variant particulier lors du bilan initial, on parle alors de SHE idiopathique ou indéterminé [6]. La répétition régulière des explorations sanguines et médullaires s’impose alors pour détecter l’émergence éventuelle d’une anomalie permettant d’identifier un variant. Il faut cependant noter que la frontière entre les deux variants est parfois floue, avec notamment la possibilité de détection de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα chez des patients ayant un phénotype clinique et biologique de variant lymphoïde.

4 - SURVEILLANCE

La surveillance, dont le rythme doit être adaptée à la gravité du tableau clinique et biologique, permet le dépistage précoce des deux complications majeures du SHE, que sont les atteintes cardiaque et hématologique.

Si le risque de complications hématologiques concerne classiquement le variant myéloprolifératif, la littérature fait état de plusieurs cas de transformation lymphomateuse chez des patients présentant un variant lymphoïde [2]. La surveillance hématologique est clinique, biologique (numération-formule sanguine et plaquettes, bilan inflammatoire, électrophorèse des protéines sériques, ß₂ microglobulinémie, LDH, taux de vitamine B₁₂, tryptase sérique) et histologique (ponction de moelle osseuse avec examen cytologique, caryotype médullaire et analyse cytogénétique, régulièrement répétée en cas de variant myéloprolifératif et devant l’apparition d’anomalies hématologiques quelque soit le variant ; biopsie de lésions cutanées infiltrées, résistantes aux dermocorticoïdes).

L’échographie cardiaque est indispensable lors du diagnostic et au minimum tous les six mois ; elle peut être complétée par un dosage des enzymes cardiaques, une IRM cardiaque, un examen angiographique, voire par une biopsie endomyocardique en cas de difficultés diagnostiques.

Un examen neurologique sera également régulièrement réalisé, et complété par une IRM cérébrale et un électromyogramme en cas de signes d’appel. Pour certains auteurs, ces examens fait même partie du bilan initial, permettant de détecter des anomalies infra-cliniques, incitant à mettre en route un traitement même si le patient est asymptomatique.

Seront également surveillés de manière systématique le bilan biologique rénal et hépatique, la radiographie de thorax et l’examen ophtalmologique avec fond d’œil, éventuellement complété par une angiofluorographie rétinienne.

5 - OUTILS DU TRAITEMENT

5.1 - TRAITEMENTS AYANT UNE ACTIVITÉ DÉMONTRÉE

Corticothérapie orale

La prednisone ou la prednisolone sont prescrites à la posologie initiale de 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines. Une décroissance très progressive est débutée dès la stabilisation des lésions cliniques. Les corticoïdes ont un double mode d’action : indirect, par inhibition de la synthèse des cytokines contrôlant la prolifération et la différenciation des éosinophiles, comme l’IL-5 ; direct, par action sur la production, la durée de vie et les fonctions effectrices des éosinophiles. La corticothérapie a un délai d’action de quatre heures. Elle est plus efficace dans le variant lymphoïde.

Hydroxyurée

L’hydroxyurée (Hydréa^®) est un agent cytotoxique inhibiteur de la synthèse de l’ADN dont le délai d’action sur les éosinophiles est de 7 à 14 jours. Il peut être prescrit seul ou en association à la corticothérapie en vue d’une épargne cortisonique. La posologie est de 1 à 2 g/j et doit être ajustée pour obtenir un taux de globules blancs entre 6 000 et 10 000/mm³. L’Hydréa^® permet rarement la régression de la fibrose endomyocardique. Ce traitement peut se compliquer de l’apparition d’ulcérations cutanéo-muqueuses, qui doivent être distinguées des lésions muqueuses spécifiques du SHE.

Interféron-α

L’IFN-α agit directement sur un récepteur spécifique présent à la surface des éosinophiles pour diminuer leur chimiotactisme et leur activation. Il modulerait également la production cytokinique des Lc Th2 en inhibant la libération d’IL-5 et en augmentant la synthèse d’IL-10, un inhibiteur de l’activation des éosinophiles. L’IFN-α doit être prescrit à de fortes doses en monothérapie (2 à 9 millions d’UI/j en sous-cutané). L’association hydroxyurée-IFN-α permet de réduire la posologie de L’IFN-α. L’efficacité de l’IFN-α est limitée par une tolérance médiocre et par la fréquence des rechutes lors de la diminution des doses ou lors de l’arrêt du traitement.

Imatinib mesylate

L’imatinib mesylate (Glivec^®) est un dérivé de la 2-phénolaminopyrimidine qui inhibe très fortement l’activité tyrosine kinase de protéines impliquées dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires, à savoir les protéines de la famille abl, ainsi que les récepteurs c-Kit et PDGFR-α et -β. Son action inhibitrice résulte d’une compétition avec l’ATP au niveau de la poche de liaison de la protéine avec ce dernier. L’imatinib mesylate a initialement fait la preuve de son efficacité dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques chromosome Philadelphie positives, via l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de la protéine de fusion bcr-abl. Cette molécule a ensuite été mise à l’essai chez des patients atteints de SHE, et c’est la constatation de son efficacité dans ce syndrome qui a conduit à l’identification de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα [4]. L’imatinib mesylate a considérablement amélioré le pronostic du SHE FIP1L1-PDGFRα positif, en permettant le contrôle de l’évolution hématologique et cardiaque et la disparition des anomalies cytogénétiques dans un grand nombre de cas [5, 7]. La posologie initiale est de 100 mg/jour dans le SHE myéloprolifératif FIP1L1-PDGFRα positif ; en cas d’efficacité, la dose est progressivement diminuée jusqu’à la plus petite dose efficace (en moyenne, 1 à 2 comprimé(s) /semaine) car l’effet est suspensif. L’imatinib est inconstamment efficace dans les SHE myéloprolifératifs sans transcrit de fusion identifié, ainsi que dans certains SHE idiopathiques ou indéterminés, ce qui suggère l’existence de mutations cryptiques autres que FIP1L1-PDGFRα. Dans ces situations, la posologie de l’imatinib doit être augmentée à 400 mg/j. Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont des troubles digestifs souvent modérés (nausées, vomissements, diarrhée), des myalgies et des crampes musculaires, des oedèmes superficiels et une cytopénie (neutropénie et thrombopénie). La mise au point dans un futur proche de nouveaux inhibiteurs de kinases permettra de contourner le problème des résistances à l’imatinib mesylate déjà rapportées dans la littérature [8, 9].

5.2 - AUTRES TRAITEMENTS

Il s’agit de traitements utilisés en seconde ou en troisième ligne et/ou faisant encore l’objet d’études dans le SHE.

Anticorps monoclonaux

– Mepolizumab : il s’agit d’un anticorps monoclonal neutralisant humanisé dirigé contre l’IL-5, cytokine impliquée dans la différentiation, l’activation et la survie des éosinophiles. Ce traitement, faisant actuellement l’objet d’études multicentriques, a déjà donné des résultats prometteurs, avec une bonne tolérance, en particulier dans le variant lymphoïde du SHE [10].

– Alemtuzumab : cet anticorps monoclonal anti-CD52 a été utilisé avec succès dans le variant lymphoïde [11].

Agents cytotoxiques

Ils ont surtout été utilisés dans les SHE associés à des marqueurs hématologiques de mauvais pronostic : vincristine (Oncovin^®), étoposide (Vépéside^®), chlorambucil (Chloraminophène^®), fludarabine (Fludara^®) et 2-chlorodésoyadénosine (2-Cda).

Photochimiothérapie extra-corporelle et allogreffes médullaires

Ces alternatives peuvent être discutées dans les formes sévères et résistantes de SHE]. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué, en raison du risque de réaction du greffon contre l’hôte, d’infections et d’émergence d’un lymphome cutané T [12].

6 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

La prise en charge thérapeutique dépend du variant du SHE, ainsi que de la gravité clinique et biologique (importance de l’éosinophilie). Le but est de contrôler les atteintes viscérales en maintenant l’éosinophilie sous 1 000/mm³.

Seront systématiquement traités les malades symptomatiques ; les malades atteints d’un variant myéloprolifératif, même asymptomatiques ; et ceux ayant une échographie cardiaque anormale, même asymptomatiques.

La conduite à tenir suivante peut être proposée :

- Variant myéloprolifératif : en première intention : imatinib mesylate ; en cas d’éosinophilie majeure, possibilité d’association initiale de l’imatinib aux corticoïdes systémiques pour prévenir les complications viscérales ; en seconde intention, si échec ou intolérance de l’imatinib mesylate : autres inhibiteurs des tyrosine kinases ou hydroxyurée + IFN-α ; en cas d’échec des deux premières lignes et/ou de transformation leucémique : autres agents cytotoxiques (mono-ou polychimiothérapie) voire greffe de moelle allogénique

- Variant lymphoïde : en première intention : corticothérapie orale ; en seconde ligne si corticorésistance ou corticodépendance : hydroxyurée et/ou IFN-α puis mepolizumab en cas d’échec ou d’intolérance de l’hydroxyurée et de l’IFN-α ; en cas d’échec des deux premières lignes : discuter l’intérêt de l’imatinib mesylate, de l’alemtuzimab, des analogues des purines (2-Cda), voire de la chimiothérapie extra-corporelle dans les formes les plus sévères.

- SHE idiopathique : en première intention : corticothérapie orale ; en cas de corticorésistance ou de corticodépendance : imatinib mesylate ou autres inhibiteurs des tyrosine kinases.

Le traitement de fond du SHE est complété par celui des complications viscérales.

• Prévention et prise en charge des complications cardio-vasculaires : une prévention efficace par anti agrégants plaquettaires est indispensable tant que l’éosinophilie n’est pas contrôlée, car les sujets atteints de syndrome hyperéosinophilique ont un risque thrombo-embolique élevé. Les anti-vitamines K sont prescrits à une posologie permettant de maintenir l’INR entre 3 et 4 en cas de complications thrombo-emboliques avérées. Le traitement de l’insuffisance cardiaque est médical, avec recours aux diurétiques et aux vasodilatateurs, et/ou chirurgical avec possibilité d’une décortication endocardique et de remplacements valvulaires.

• Traitement des manifestations dermatologiques : une corticothérapie locale peut être prescrite en complément du traitement de fond. La PUVAthérapie a donné des résultats satisfaisants sur les lésions cutanées prurigineuses.