Vitamine D et ses analogues

Dès 1782, on connaissait le pouvoir antirachitique de l'huile de foie de morue. Longtemps les vitamines A et D ont été confondues mais dès 1932 les substances stéroïdes ont été isolées et la synthèse de la vitamine D a commencé en 1959. Rapidement sont identifiés des métabolites de la vitamine D et plusieurs laboratoires découvrent en 1968, le métabolite le plus actif de la vitamine D, le 1,25-dihydroxycholécalciférol. Depuis 1980, de nombreux récepteurs cellulaires pour les différents dérivés de la vitamine D ont été découverts et ont permis d'élargir les potentiels thérapeutiques de cette vitamine. Dès 1930, la vitamine D fut utilisée dans des pathologies cutanées variées tel le psoriasis, mais rapidement abandonnée en raison de sa toxicité calcique. L'utilisation de la vitamine D dans les dermatoses pratiquement abandonnée dans l'oubli jusqu'aux années 1980 connaît depuis un regain d'intérêt lié à une meilleure connaissance de ses effets biologiques [17].

1 - MÉTABOLISME DE LA VITAMINE D [32, 34]

Le nom de vitamine D est le terme générique d'un groupe de stéroïdes, substances liposolubles, appartenant à la grande famille des stéroïdes, essentielles au maintien de l'équilibre minéral de l'organisme d'origine animale ou végétale. Leur structure commune est le noyau cyclopentanoperhydrophénantrène à quatre cycles A, B, C, D, sur lequel se branche une chaîne latérale. L'origine du cholécalciférol est double : alimentaire (10 à 25 p. 100, graisses animales) et surtout endogène (90 à 75 p. 100). Sous l'action des UV, le 7-déhydrocholestérol (ou provitamine D₃) présent dans la peau, « ouvre » son cycle B, se transformant ainsi en sécostéroïde instable appelé prévitamine D₃, qui va ensuite s'organiser en vitamine D₃. Divers autres photoproduits peuvent être produits sous l'action des photons solaires : lumistérol, tachystérol, suprastérol I et II. Ceux-ci n'ont aucune activité pharmacologique. Ce captage de l'énergie solaire possiblement orienté vers des produits inertes évite le surdosage de vitamine D photosynthétique. Ces réactions à double sens servent également de stockage pour la vitamine D qui sera utilisée pendant la mauvaise saison dans les pays tempérés. La concentration cutanée de mélanine entre en compétition avec le 7-déhydrocholestérol pour les photons UV. Ainsi, pour une même dose d'UV, une peau hypopigmentée produit plus de vitamine D₃ qu'une peau hyperpigmentée, l'hypopigmentation cutanée pouvant ainsi apparaître comme une réponse adaptative tendant à augmenter la synthèse de vitamine D₃ dans les régions tempérées [19]. Quinze minutes d'exposition solaire quotidienne suffisent en principe pour assurer une synthèse cutanée suffisante de cholécalciférol ou vitamine D₃. L'apport exogène de vitamine D d'origine alimentaire ne joue qu'un rôle secondaire (huile de foie de poissons, poissons, œuf, lait, margarine). L'absorption de la vitamine D a lieu dans l'intestin grêle après incorporation dans des micelles mixtes composées de sels bilaires, d'acides gras libres et de monoglycérides. Le passage dans la circulation générale de la vitamine D₃ est effectuée préférentiellement par voie lymphatique.

La vitamine D d'origine endogène ou exogène se lie rapidement à une α₂-globuline plasmatique, spécifique du transport vitaminique, à une protéine transporteuse, la DBP (vitamin D binding protein) qui représente une forme de stockage de la vitamine D. Pour acquérir une activité biologique, le cholécalciférol ou vitamine D₃ doit subir deux hydroxylations successives, la première par le foie sur le carbone 25, la seconde par le rein sur le carbone 1 aboutissant alors à la forme active de la vitamine D : le 1,25-(OH)₂-D₃ ou calcitriol. La 25-hydroxylase hépatique a une activité peu régulée, ce qui explique les taux sanguins très variables de 25-hydroxycholécalciférol ou calcifédiol. La deuxième hydroxylation est réalisée par une 1-hydroxylase mitochondriale rénale, dont l'activité est finement régulée par le taux sanguin de 1,25-dihydroxycholécalciférol [1,25-(OH)₂-D₃] ou calcitriol, qui reste ainsi remarquablement stable chez le sujet normal. Ces hydroxylations successives sont également possibles dans les tissus, en particulier l'épiderme, et dans certaines circonstances pathologiques (granulomatoses), puisque les kératinocytes et les monocytes/macrophages possèdent l'équipement enzymatique pour la synthèse de calcitriol in situ.

2 - MODE D'ACTION DE LA VITAMINE D

2.1 - AU NIVEAU MOLÉCULAIRE

Mécanisme génomique [32, 36]

Le mode d'action du 1,25-(OH)₂-D₃ le mieux connu est celui qui fait intervenir un récepteur nucléaire spécifique appelé VDR (vitamin D receptor). Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires, qui regroupe les récepteurs aux différents stéroïdes, aux hormones thyroïdiennes, à l'acide rétinoïque et au 1,25-(OH)₂-D₃. Après liaison spécifique de la vitamine D à son récepteur, le complexe vitamine D-récepteur va se lier à l'intérieur du noyau à un élément de réponse (séquence d'ADN) à la vitamine D, situé en amont du gène ou des gènes cibles. Ce mécanisme d'action demeure complexe puisqu'il existe de grandes variations des effets biologiques selon les tissus cibles. Le VDR est présent dans la plupart des tissus, en particulier dans les kératinocytes, les fibroblastes, les cellules de Langerhans, les monocytes et les lymphocytes T de la peau normale, mais également dans les cellules endothéliales et les cellules du système immunitaire cutané. Le taux intracellulaire de VDR est un paramètre important dans la réponse biologique de la vitamine D, et le 1,25-(OH)₂-D₃ augmente la synthèse de son propre récepteur, amplifiant son activité. L'existence d'un polymorphisme génétique du VDR constitue également un facteur important de susceptibilité individuelle aux effets biologiques de la vitamine D [44]. De plus, les différents récepteurs de la superfamille peuvent s'associer pour former des hétérodimères dont les effets géniques peuvent être différents de ceux observés pour les récepteurs mono- ou homo-dimériques. Enfin, les séquences de réponse sur l'ADN des différents éléments de la superfamille sont souvent similaires et vont parfois se chevaucher. Le résultat est une certaine compétition entre les différents récepteurs en fonction de leur concentration tissulaire, pouvant aboutir à des effets antagonistes ou synergiques.

2.2 - MÉCANISME NON GÉNOMIQUE [34]

L'action de la vitamine D peut être plus rapide si elle court-circuite cette transcription par les gènes. En effet, la vitamine D et, par extension, le calcipotriol et les analogues de la vitamine D peuvent se fixer sur un récepteur de la membrane cellulaire et donner des réponses rapides telles que la production des prostaglandines, l'activation de la protéine kinase C et la modification des flux calciques. Des récepteurs à la vitamine D ne seraient donc pas exclusivement localisé dans le noyau pour réguler l'expression des gènes mais auraient également une localisation et une action extranucléaires, ce qui constitue un nouvel axe de recherche [6].

2.3 - AU NIVEAU CELLULAIRE

Les effets de la vitamine D₃ sont l'induction immédiate d'un influx calcique transmembranaire qui va moduler les signaux intracellulaires (inositol triphosphate, diacylglycérol, protéine kinase C) [50]. La vitamine D et ses analogues ont des effets cellulaires très variés. Ce pléiotropisme est expliqué par le grand nombre de cellules qui expriment le récepteur VDR. La réponse cellulaire observée dépend du nombre de récepteurs VDR présents dans la cellule concernée, ainsi que par le polymorphisme génétique du VRD [44]. Si l'on ne s'intéresse qu'à la peau, on a pu détecter des récepteurs VDR dans de nombreuses cellules : les kératinocytes mais aussi les cellules de Langerhans, les lymphocytes T, les mélanocytes, les fibroblastes et les cellules endothéliales. Cela laisse entrevoir toutes sortes de potentialité pour le calcipotriol et les autres analogues de la vitamine D. Mais on doit garder présent à l'esprit que ces analogues de la vitamine D peuvent agir à distance, et notamment sur l'os, et provoquer une hypercalcémie.

Effets sur les kératinocytes [6]

La vitamine D entraîne une diminution de la prolifération des kératinocytes souches indifférenciés, et proliférants et une stimulation des kératinocytes quiescents en transit vers la différenciation [15]. Alors que, dans l'épiderme normal, on observe une minorité de kératinocytes souches, dans l'épiderme psoriasique il existe une majorité de ces kératinocytes souches proliférants, permettant ainsi la survenue d'un réel effet antiprolifératif de la vitamine D. Enfin, le kératinocyte est capable de métaboliser lui-même la vitamine D et ses dérivés par sa fonction autocrine ; on comprend alors l'intérêt d'appliquer le calcipotriol directement sur la peau où il sera utilisé comme drogue antiproliférative et catabolisé in situ sans entraîner d'hypercalcémie

Effets sur les cellules immunitaires [9, 27]

La vitamine D et ses analogues ont un effet immunosuppressif [2] sur les cellules immunocompétentes qui expriment le récepteur VDR, en particulier les cellules de Langerhans et les lymphocytes T. L'ajout du calcipotriol à une culture cellulaire de cellules de Langerhans et de lymphocytes T permet d'induire des effets quantitatifs et qualitatifs [28]. Le nombre de cellules de Langerhans diminue. Leur morphologie change car les dendrites des cellule de Langerhans diminuent. La fonction de présentation des antigènes par les cellules de Langerhans aux lymphocytes T est perturbée, avec une diminution de la prolifération de lymphocytes T ainsi activés. Le micro-environnement en cytokines se trouve également modifié : diminution de l'IL-8 (facteur chimiotactique des polynucléaires neutrophiles), élévation de l'IL-10, baisse de l'IL-2, de IL-12, de l'IFN-γ et du GM-CSF, traduisant une inhibition des fonctions des lymphocytes Th1.

Effets sur les mélanocytes

La vitamine D₃ et probablement aussi ses analogues stimulent la mélanogenèse puisque les mélanocytes expriment les récepteurs VDR, ce qui a pu être mis en évidence sur différentes lignées cellulaires de mélanocytes [43]. Au cours de l'évolution humaine, la pigmentation cutanée résulterait d'une adaptation et d'un compromis entre la photoprotection et la capacité de synthèse épidermique de la vitamine D induites par l'environnement ultraviolet [19]. Par contre, la vitamine D exerce aussi des effets anti-tumoraux sur des lignées cellulaires de mélanomes [34, 41].

Effets sur les fibroblastes

La vitamine D entraîne une inhibition de la prolifération des fibroblastes, une inhibition des dépôts de collagène, avec augmentation de l'activité de la collagénase [38]. L'administration orale de calcitriol à des patients sclérodermiques a permis de les stabiliser, voire les améliorer [18]. Ce résultat est corroboré par la constatation de l'action inhibitrice de la vitamine D₃ sur les cultures de fibroblastes, qui déposerait donc moins de néocollagène. Par ailleurs, des cultures de fibroblastes obtenues à partir de biopsie de morphée sont inhibées par le calcipotriol [8]. L'effet anti-prolifératif de la vitamine D sur les fibroblastes serait aussi impliqué dans l'inhibition de la prolifération kératinocytaire suite à une régulation de la sécrétion fibroblastique de TGF? [35].

Effets sur les cellules tumorales [5]

Il existe des arguments épidémiologiques et expérimentaux suggérant le rôle antitumoral de la vitamine D [11, 25, 32, 34]. Certains analogues de la vitamine D et le 1,25-(OH)₂-D₃ entraînent une inhibition de la prolifération des cellules tumorales humaines en culture et une inhibition de la carcinogenèse expérimentale chez l'animal. Cette activité antitumorale s'explique par une différenciation cellulaire tumorale, l'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses, une inhibition de l'angiogenèse [33] et une stimulation de la synthèse de fibronectine [38]. L'effet anti-angiogène implique une diminution de l'invasivité et du potentiel métastasiant de la tumeur et s'explique par la richesse en VDR de certaines tumeurs au niveau des cellules endothéliales. La vitamine D inhiberait l'invasion cellulaire tumorale et le potentiel métastatique. En matière de cancérologie cutanée, l'association isotrétinoïne et calcitriol a pu être prônée dans la prévention des carcinomes épithéliaux cutanés survenant dans l'héliodermie, le xeroderma pigmentosum ou chez les transplantés [26].

Effet sur la barrière cutanée [7]

La vitamine D et ses analogues de synthèse altèrent la perméabilité épidermique en augmentant la perte transépidermique en eau. D'autre part, la vitamine D accélère le turnover des cellules du stratum corneum par le biais d'une kératinisation prématurée [48]. En effet, la vitamine D module l'expression du gène codant l'involucrine [4].

2.4 - INTERACTIONS AVEC LES AUTRES RÉCEPTEURS DE LA SUPERFAMILLE

Un effet synergique est observé entre le 1,25-(OH)₂-D₃ et les rétinoïdes sur l'activation de la transglutaminase intervenant dans la différenciation kératinocytaire [40]. D'autre part, l'observation d'un effet thérapeutique bénéfique de l'association calcitriol et acitrétine dans un lymphome cutané T pourrait suggérer un effet complémentaire de ces deux drogues sur les lymphocytes T tumoraux [13]. Enfin, le 1,25-(OH)₂-D₃ et la ciclosporine exercent également un effet synergique [16].

3 - ANALOGUES DU 1,25-(OH)₂-D₃ : L'EXEMPLE DU CALCIPOTRIOL

La vitamine D est une molécule très flexible, permettant la synthèse de multiples analogues, afin de dissocier les effets biologiques bénéfiques (immunomodulation, différenciation cellulaire), tout en diminuant les risques de toxicité (hypercalcémie). Les bases moléculaires de ces dissociations sont encore peu connues et il peut exister des variations des facteurs de dissociation fonctionnelle allant de 10 à 10 000, selon l'effet biologique apprécié et la molécule testée. Ainsi le calcipotriol (Daivonex^®), analogue synthétique du calcitriol, a-t-il des effets identiques sur la prolifération et la différenciation cellulaires, mais est en revanche 100 à 200 fois moins hypercalcémiant, en raison de sa dégradation rapide et de la formation de métabolites inactifs. Son usage dermatologique a donc été développé. Le tacalcitol [1,24-(OH)₂-D₃] présente également un effet similaire sur la prolifération kératinocytaire, mais aucun effet sur les polynucléaires neutrophiles, tout en restant faiblement hypercalcémiant [31]. Le KH 1060 présente des propriétés immunosuppressives particulièrement intéressantes, à l'origine d'une suppression du rejet des greffes cutanées chez la souris [47].

3.1 - ÉTUDES TOXICOLOGIQUES

Le calcipotriol ne diffère chimiquement du calcitriol, forme active de la vitamine D, que par quelques modifications sur sa chaîne latérale. Biologiquement, le calcipotriol et le calcitriol ont une affinité équivalente pour les récepteurs VDR. On pourrait donc s'attendre à une toxicité identique à celle de la vitamine D : activités calcémique et calciurique en rapport avec une résorption ostéoclastique intense.

S'il s'agit de vitamine D naturelle non hydroxylée, l'organisme a la capacité de la stocker. L'intoxication ne survient que lors d'un apport chronique et massif. Après arrêt de l'apport, l'hypercalcémie persiste car la demi-vie (t½) des vitamines D₂ et D₃ est longue (20 à 60 jours).

S'il s'agit de composés hydroxylés, comme l'alphacalcidol (1α-OH) ou le calcitriol [1,25-(OH)₂] dont la t½est de 15 à 35 heures, l'hypercalcémie est aiguë mais se normalise vite à l'arrêt de ces médicaments.

Pour le calcipotriol, l'administration orale, intraveineuse ou intrapéritonéale à des rats montre que l'hypercalcémie est 100 à 200 fois moindre que pour le calcitriol. Cela peut s'expliquer par la moindre affinité du calcipotriol pour la protéine transporteuse DBP, par la stimulation moindre de l'absorption intestinale du calcium (expérience de l'anse intestinale isolée de poulet), par l'inhibition de la synthèse de parathormone dix fois moindre. Mais c'est surtout sa faible stabilité métabolique qui rend le mieux compte de son faible effet hypercalcémique, comme le démontrent les études pharmacocinétiques.

3.2 - PHARMACOCINÉTIQUE

Demi-vie plasmatique du calcipotriol

Après injection IV unique de fortes doses de calcitriol et de calcipotriol chez le rat, on étudie son élution par la méthode de HPLC radioreceptor assay, une chromatographie sur colonne liquide avec les produits marqués. L'élimination se fait en deux phases pour le calcitriol α respectivement 15 minutes et 2,3-3,8 heures, tandis qu'elle se fait en une seule phase de 4 minutes pour le calcipotriol. De plus, si l'on calcule l'aire sous la courbe de cette élimination, la valeur est 100 fois supérieure pour le calcitriol que pour le calcipotriol. Une telle différence de t½ signifie que le calcipotriol est très rapidement métabolisé dans le sang. Effectivement, il est rapidement biotransformé en métabolite inactif : d'abord oxydé au niveau de l'hydroxyl C24 en M1046, puis réduit au niveau de sa double liaison pour donner le MC1080. Tout se passe comme si les modifications de la chaîne latérale du calcipotriol lui conféraient une faible stabilité métabolique.

Bien entendu, ces expériences ne sont pas applicables à l'homme et l'on doit se contenter de l'analogie comme souvent en matière d'études toxicologiques des médicaments.

Absorption cutanée

D'autres expériences, réalisées cette fois chez l'homme volontaire sain ou psoriasique, ont montré que le calcipotriol topique radiomarqué n'est absorbé que dans la proportion négligeable de 1 p. 100, puis est excrété dans les urines sous forme d'eau tritiée pendant 48 heures.

Au terme de ces investigations chez l'animal et chez l'homme, on peut dire que le calcipotriol possède le profil idéal du médicament topique : il persiste dans l'épiderme où il exerce son effet thérapeutique, et il disparaît rapidement dans le sang, pour peu qu'il soit absorbé et sans avoir le temps d'exercer son effet indésirable. En définitive, sa pharmacocinétique maximalise son action biologique et minimalise son action hypercalcémiante.

3.3 - SÉCURITÉ D'EMPLOI

Le dosage optimal de la pommade ou de la crème a été fixé à 50 µg/g suivant une étude classique de dose-ranging. Ce traitement topique a été conçu pour des psoriasis vulgaires peu étendus, d'une surface inférieure à la moitié de la surface corporelle car, au-delà, c'est l'indication de la photothérapie.

Dans ces conditions d'emploi, environ 2 500 patients ont participé à des études cliniques. Il s'avère que la quantité de 100 g/sem est la dose nécessaire maximale pour ce type de psoriasis. Dans ces études, la sécurité d'emploi a été contrôlée à court terme (6 à 8 semaines) et à long terme (6 mois à 1 an). Aucune hypercalcémie n'a été déplorée par rapport au dosage initial. La calciurie de 24 h paraît un meilleur paramètre de surveillance : son élévation précède l'hypercalcémie ; elle ne doit pas se pérenniser car il existe un risque de lithiase calcique. Chez eviron 10 patients qui utilisaient plus de 100 g/sem, la calciurie a augmentée ; c'est donc cette dose de 100 g/sem d'onguent à 50 µg/g qui est retenue comme maximale.

4 - UTILISATIONS DERMATOLOGIQUES DE LA VITAMINE D₃ TOPIQUE

4.1 - VITAMINE D ET PSORIASIS

L'indication élective des analogues de la vitamine D est le psoriasis [1]. Les patients psoriasiques présentent des taux sériques normaux de vitamine D. Il n'existe aucune anomalie du métabolisme de la vitamine D et du calcium chez ces patients.

Rationnel

Le psoriasis comporte un double aspect physiopathologique : d'une part, une hyperprolifération bénigne avec différenciation incomplète des kératinocytes et, d'autre part, un trouble immunologique avec activation locale des lymphocytes T. Les analogues de la vitamine D peuvent agir sur ces deux composantes. La vitamine D est capable de moduler plusieurs gènes impliqués dans la prolifération kératinocytaire du psoriasis. La vitamine D modifie également l'activité de la protéine kinase C et de l'ornithine décarboxylase, seconds messagers impliqués dans la régulation kératinocytaire. Il s'ensuit une inhibition de la prolifération et une induction de la différenciation du kératinocyte. La vitamine D exercerait aussi ses effets bénéfiques par l'intermédiaire de ses effets immunosuppressifs sur l'infiltrat épidermique et dermique. Enfin, les kératinocytes psoriasiques semblent résistants à l'apoptose et le nombre de cellules apoptotiques dans l'épiderme psoriasique est significativement diminué. Ainsi le 1,25-(OH)₂-D₃ pourrait exercer ses effets bénéfiques dans le psoriasis en induisant ou en corrigeant la perte de l'apoptose par les kératinocytes [3].

Effets du calcipotriol topique dans le psoriasis et études cliniques

Dans l'épiderme psoriasique, il entraîne une augmentation de l'expression des récepteurs VDR ainsi qu'une diminution de la prolifération kératinocytaire, accompagnée d'une normalisation de leur différenciation. Les effets dermiques sont très peu importants, puisque persistent l'érythème et l'infiltrat lymphocytaire, expliquant les récidives lors de l'arrêt du calcipotriol.

De nombreuses études contrôlées en double aveugle contre placebo ou le comparant à un autre traitement local ont montré l'efficacité du calcipotriol topique (crème, pommade ou lotion) dans le psoriasis [22, 39], qui est comparable à celle d'une corticothérapie locale de classe II [30] ou d'un traitement par coaltar à 1 p. 100 [46]. Seuls le psoriasis en plaques et le psoriasis du cuir chevelu sont des indications validées. Le psoriasis doit être également stable car une poussée évolutive avec essaimage des éléments ne peut être maîtrisée par un simple traitement topique, quel qu'il soit. Enfin et surtout, l'étendue du psoriasis doit être inférieure à 40 p. 100 de la surface corporelle car, au-delà, on utiliserait une quantité hebdomadaire supérieure à 100 g/sem, qui est la dose infratoxique. Les analogues de la vitamine D ne doivent pas être utilisés dans le psoriasis pustuleux ou érythrodermique. S'agissant du psoriasis éruptif en gouttes, tout traitement topique est impraticable sur de petits éléments disséminés. Dans les utilisations hors norme, il convient de contrôler les paramètres biologiques de surveillance : calcémie (élevée), calciurie de 24 h (élevée), PTH (abaissée), phosphatémie (élevée), phosphatases alcalines totales (abaissées). Deux applications quotidiennes sont recommandées sans dépasser une dose cumulative de 100 g/sem.

Cas particuliers des enfants et des femmes enceintes

Chez l'enfant, l'utilisation du calcipotriol topique est possible au-delà de 2 ans et seulement à court terme [10]. Des études manquent pour vérifier l'innocuité de son usage à long terme. La quantité maximale utilisable est fixée à 45 g/m²/sem. En-deçà de 2 ans, il serait périlleux de le prescrire du fait d'un rapport surface corporelle/poids favorisant l'absorption, sans parler des couches occlusives qui augmentent cette pénétration sur le napkin psoriasis.

En l'absence de recul, le calcipotriol topique doit être interrompu en cas de grossesse, même si les tests de tératogénicité sur l'animal sont négatifs. La notification d'emplois sauvages chez la femme enceinte permettra de vérifier plus tard son innocuité sur le fœtus. On ne sait pas s'il y a passage dans le lait maternel et, par conséquent, il faut s'abstenir en cas d'allaitement. Tous les tests de mutagénicité in vitro sont négatifs.

Effets secondaires du calcipotriol topique

Effet local

Le seul effet indésirable local notable est une irritation lésionnelle confinée à la plaque psoriasique et/ou périlésionnelle. L'irritation touche alors la peau saine autour de la plaque psoriasique avec une ligne de démarcation squameuse caractéristique. Cette irritation de type orthoergique peut aller jusqu'à la vésiculation et le suintement à l'instar d'une véritable allergie. Elle est cumulative et peut se manifester qu'après la 4^e-6^e semaine d'application, c'est-à-dire dans le même délai immuno-allergique qu'un eczéma de contact. La plupart des vrais eczémas de contact au Daivonex^® sont dus à l'excipient, notamment au propylène glycol contenu dans la pommade et dans la lotion. Parfois, l'irritation est telle que le psoriasis est aggravé par une réaction isomorphe de Köbner. D'autres fois, une dermite faciale peut survenir par transfert de pommade sur le visage si le patient ne s'est pas bien lavé les mains après l'application. Cette irritation survient dans 4 à 25 p. 100 des cas selon une méta-analyse des études cliniques réalisées entre 1989 et 1995. Cet effet indésirable semble lié à un terrain particulier de vulnérabilité au calcipotriol et à la vitamine D elle-même. L'érythème induit par le calcipotriol ne paraît pas être médié par les récepteurs VDR. Cette irritation désagréable s'amoindrira même en poursuivant l'utilisation. Elle est n'intolérable et n'oblige à l'arrêt du topique que dans 1 à 2 p. 100 des cas, ce qui ne signifie pas que le produit ne pourra plus être réintroduit seul ou en association avec un corticoïde local.

Sur le moyen et le long terme, la comparaison avec les corticoïdes locaux, en ce qui concerne les effets secondaires locaux, est intéressante. Des expériences d'applications répétées avec occlusion, sur un même site de l'avant bras, d'un dermocorticoïde, du véhicule et du calcipotriol, suivies de la mesure de l'épaisseur cutanée par ultrasonographie, ont été réalisées. Ces expériences montrent que le calcipotriol n'entraîne pas d'atrophie mais, au contraire, augmente l'épaisseur de la peau.

Effets systémiques

Une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie sont rarement observées, et toujours dans le cadre de traitements prolongés et à fortes doses. Enfin, une photoxicité peut être observée lorsque le calcipotriol est débuté en cours de photothérapie UVB.

Contre-indications

Le calcipotriol est contre indiqué en cas de grossesse, d'allaitement ou d'hypercalcémie. En raison de ce pouvoir hypercalcémique, il ne faut pas en appliquer sur des psoriasis supérieurs à 40 p. 100 de la surface corporelle.

5 - STRATÉGIES D'UTILISATION

5.1 - ASSOCIATION CALCIPOTRIOL/DERMOCORTICOÏDE

Si l'on compare l'association dermocorticoïde/calcipotriol (l'un le matin et l'autre le soir), à chaque produit seul (en deux applications par jour), on observe une réduction du score PASI significativement plus grande dans le groupe association [12, 24]. Des études plus sophistiquées comparent l'excipient seul, l'alternance matin et soir du dermocorticoïde et du calcipotriol, la séquence calcipotriol les jours de semaine et dermocorticoïde le week-end. Ces études démontrent clairement que l'association calcipotriol/dermocorticoïde, de quelque manière que ce soit, n'a pas seulement un effet thérapeutique additif mais synergique, avec une tolérance bien meilleure à court et long terme. L'avantage du traitement corticoïde séquentiel le week-end par rapport au traitement quotidien alterné avec le calcipotriol permet d'employer un corticoïde puissant sur le long terme. En effet, une seule application par jour d'un tel corticoïde local, stocké et délivré 24 heures par l'effet réservoir de la couche cornée, entraînerait la freination car la délivrance de corticoïde est permanente.

5.2 - ASSOCIATION CALCIPOTRIOL/PHOTOTHÉRAPIE

Le calcipotriol peut être associé à une PUVAthérapie [29]. Il doit être appliqué après les séances de photothérapie ou au moins 2 heures avant, et ce dès le début du traitement et non en cours. Ces précautions permettent d'éviter les interactions entre le calcipotriol et les UV.

5.3 - AUTRES ASSOCIATIONS

Le calcipotriol peut être également utilisé avec la ciclosporine afin de diminuer la dose cumulative d'immunosuppresseur [20]. L'association du calcipotriol avec l'étrétinate oral (Soriatane^®) est également intéressante car elle permet d'obtenir un effet thérapeutique plus rapide avec des doses totales moindres de rétinoïdes [14].

6 - AUTRES ANALOGUES DE LA VITAMINE D₃ ET PSORIASIS

Le tacalcitol (Apsor^®) et le calcitriol (Silkis^®) sont disponibles sous forme de pommade alors que le maxacalcitol [1α,25-(OH)₂-22-oxacalcitriol] ne l'est pas encore. Ces deux produits ont démontré leur efficacité dans des études multicentriques en double aveugle contre placebo [45].

7 - UTILISATIONS DES ANALOGUES DE LA VITAMINE D EN DEHORS DU PSORIASIS (TABLEAU I)

Il s'agit d'indications non validées, hors AMM, qui s'expliquent par les effets biologiques du calciporiol.

7.1 - TROUBLES DE LA KÉRATINISATION [42]

Les effets antiproliférants et prodifférenciation du calcipotriol sont également observés dans l'ichtyose congénitale, le pityriasis rubra pilaire, les kératodermies palmo-plantaires, la maladie de Darier, l'hamartome épidermique verruqueux inflammatoire linéaire, la dermatose acantholytique de Grover et la porokératose actinique. Quelques études valident ces indications, la plus intéressante a été réalisée par Kragballe et al. dans différentes ichtyoses [21]. Les résultats sont significatifs dans l'ichtyose récessive liée à l'X et l'ichtyose lamellaire, appréciables dans l'ichtyose vulgaire autosomique dominante et pas clairs dans l'ichtyosis hystrix bulleuse, tandis qu'ils sont non significatifs dans les kératodermies palmo-plantaires et la maladie de Darier où il existe un fort effet irritatif. Le risque théorique d'hypercalcémie par surdosage de calcipotriol n'est pas négligeable et, par conséquent, le mieux serait de combiner ce traitement avec les rétinoïdes, en restreignant les applications à trois par semaine

7.2 - AUTRES INDICATIONS DERMATOLOGIQUES À ÉVALUER

La vitamine D orale (calcitriol) ou topique (calcipotriol) a été essayée avec succès dans plusieurs observations de lymphomes cutanés T, épidermotropes et non épidermotropes [2]. Humbert et al. [18] ont rapporté l'efficacité du 1,25-(OH)₂-D₃ oral chez 18 patients atteints de sclérodermie localisée ou systémique. Le 1,25-(OH)₂-D₃ exerce un effet antiprolifératif sur les fibroblastes issus de peau lésée de sclérodermie et inhibe la contraction des lattices de collagène en présence de fibroblastes. Le 1,25-(OH)₂-D₃ topique a démontré des propriétés cicatrisantes sur des blessures réalisées chez les rats. La vitamine D posséderait des propriétés de photoprotection liées à la synthèse de métalloprotéines, qui se comporteraient comme des piégeurs de radicaux libres. La vitamine D₃ topique a démontré un effet inhibiteur sur la croissance de cellules isolées de neurofibromes et un effet dépigmentant des taches café-au-lait au cours de la maladie de von Recklinghausen. La vitamine D₃ topique posséderait également des propriétés antiprurigineuses chez des patients souffrant de prurigo corticorésistant. Enfin, le vitiligo pourrait être amélioré par l'application de calcipotriol en association avec une photothérapie [23, 37].