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Xeroderma pigmentosum

18 février 2013, par ROBERT C. & SARASIN A.

GÉNÉRALITÉS

Le xeroderma pigmentosum (XP) désigne un ensemble hétérogène d’affections autosomiques, récessives, rares, caractérisées par :

– une photosensibilité cutanée et oculaire, un aspect poïkilodermique et la survenue, dans un délai rapide, de multiples tumeurs cutanées : tumeurs bénignes (kératoses actiniques, kérato-acanthomes) et surtout cancers cutanés (carcinomes spino- et basocellulaires, mélanomes) sur les zones exposées aux UV. Les atteintes oculaires : tumeurs conjonctivales et palpébrales sont fréquentes et précoces, pouvant conduire à une cécité. Des anomalies neurologiques sont associées dans 20 p. 100 des cas environ ;

– un défaut des systèmes enzymatiques de réparation de l’ADN après l’action des UV ;

– la fréquence de cette maladie varie beaucoup d’un endroit du globe à l’autre : 1 pour 1 million de naissance en France métropolitaine à 10 fois plus en Afrique du Nord et au Japon, à 50 fois plus dans les Comores dont Mayotte.

Les gènes de réparation par excision de nucléotides impliqués dans les formes de xeroderma pigmentosum dites classiques sont appelés de XPA à XPG. Dans le xeroderma pigmentosum variant, le défaut génétique concerne une mutation dans le gène POLH codant une ADN polymérase (Polη) capable de répliquer les lésions induites par les UV de façon assez fidèle. Les patients atteints de XP classique présentent leurs premières tumeurs cutanées vers 4 à 5 ans en moyenne, alors que les patients avec un XP variant ont une forme clinique moins sévère et ne consultent généralement pas avant l’âge adulte.

Le diagnostic clinique ne pose le plus souvent pas de problème pour des dermatologues avertis, sauf pour le XP variant, qui peut être confondu avec des formes de photosensibilité sans cause génétique apparente. Biologiquement, le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du défaut de réparation de l’ADN dans les cellules du patient (fibroblastes obtenus par biopsie cutanée ou lymphocytes circulants) après irradiation aux UVC au laboratoire. La détermination du groupe de complémentation peut se faire in vitro en fusionnant les cellules du malade à tester avec des cellules XP dont le groupe est connu. Le séquençage de l’un des 8 gènes impliqués permet de connaître la mutation exacte du malade. Le diagnostic prénatal est possible, dès la dixième semaine de grossesse, par biopsie de trophoblaste dans les familles où le XP a déjà été caractérisé biologiquement ou génétiquement.

La réparation par excision de nucléotides (NER) comporte deux voies différentes : la réparation des lésions induites par les UV qui sont présentes uniquement sur les brins transcrits de l’ADN (la réparation liée à la transcription (TCR)) et la réparation des lésions contenues sur tout le restant du génome. La différence entre les deux voies se situe dans la manière de reconnaître la lésion à réparer. Dans la TCR, c’est le blocage de l’ARN polymérase II par la lésion qui permet à la cellule de localiser la lésion. Dans la réparation indépendante de la transcription, la reconnaissance de la lésion, qui modifie la structure native de l’ADN, se fait par le complexe protéique XPC et XPE. Une fois la reconnaissance de la lésion effectuée, nous avons besoin de l’intervention d’un complexe protéique important, le TFIIH, qui a une activité de réparation et de transcription. Dans ce facteur, on trouve deux ADN hélicases (XPB et XPD), qui permettent la séparation des brins de l’ADN au niveau de la lésion. La suite de la réparation se fait en présence du facteur XPA et des deux endonucléases XPF et XPG qui coupent le brin d’ADN endommagé du côté 5’ et du côté 3’ respectivement. Une fois la lésion éliminée, la continuité de l’ADN est reconstituée avec une ADN polymérase réplicative et une ADN ligase.

Les malades XP-E et XP-C (qui est le groupe le plus fréquent dans le monde) sont déficients dans la réparation des lésions sur l’ensemble du génome mais sont efficaces dans la TCR. Ceci implique qu’ils sont très sensibles aux UV solaires et donc développent des tumeurs très rapidement en absence de protection totale. En revanche, du fait de leur activité normale de la TCR, ils ne présentent aucune anomalie du développement, ni d’ordre neurologique. Au contraire, les autres groupes sont déficients dans les deux voies de réparation de l’ADN et sont caractérisés par des anomalies neurologiques progressives qui entrainent souvent leur décès prématuré.

Les XP variants ont une activité normale du NER, mais leurs cellules sont spécifiquement sensibles in vitro aux UV en présence de caféine. Cependant, l’absence de Polη, qui est une ADN polymérase translésionnelle capable de répliquer de façon assez efficace et fidèle les lésions majoritairement induites par les UV, entraine un blocage plus long de la réplication de l’ADN sur les séquences d’ADN comportant des lésions. L’absence de la protéine est remplacée par l’utilisation d’une autre polymérase translésionnelle pour répliquer les lésions, mais celle-ci est moins fidèle, induit des mutations en face des lésions répliquées et donc des cancers à plus long terme. La Polη est aussi utilisée dans les cellules B lors de l’hypermutation somatique et le "switch" des immunoglobulines.

Outre les mesures thérapeutiques indiscutables qui sont la photoprotection préventive et l’exérèse chirurgicale des tumeurs cutanées, quelques autres traitements ont été proposés. Cependant, les données de la littérature sont très parcellaires et relatent le plus fréquemment des cas isolés ou de très petites séries thérapeutiques non contrôlées. La protection à quasi-100% vis à vis du soleil et des sources lumineuses émettant des UV (comme certaines lampes blanches) permet aux patients de conserver une peau d’aspect quasi-normale et surtout de ne pas développer de tumeurs cutanées. Chez les patients XP-C et XP-E, une scolarité normale est la règle et une insertion dans le monde du travail est tout à fait possible. Pour les autres groupes de complémentation, les désordres neurologiques progressifs limitent fortement une dimension sociale.

Il a été décrit des risques augmentés de tumeurs internes chez les XP classiques, en particulier des tumeurs du système nerveux central dès le plus jeune âge. Le nombre de malades étant très petit, ce risque est difficilement quantifiable statistiquement parlant.

La prise en charge thérapeutique du xeroderma pigmentosum implique en réalité une prise en charge familiale. Il faut savoir répondre à l’inquiétude voire au sentiment de culpabilité des parents, les aider à trouver le meilleur compromis entre les comportements préventifs adaptés à l’état de leur enfant et une attitude protectrice débordante. Il faut pouvoir les informer de la possibilité d’un diagnostic prénatal en cas de grossesse ultérieure.

Le xeroderma pigmentosum a un retentissement esthétique majeur en raison de l’aspect poïkilodermique, des multiples tumeurs et des interventions thérapeutiques parfois délabrantes. Il faut donc aussi répondre à une demande esthétique, émanant souvent des jeunes filles atteintes, qui peut parfois paraître futile par rapport à la gravité de la maladie.

Le retentissement psychologique de cette affection est évidemment très important du fait de son caractère défigurant, de sa gravité et de l’exclusion sociale résultant de l’évitement solaire. Ce retentissement psychologique est également très important pour l’ensemble de la famille : parents, frères et sœurs. Une aide psychologique aux membres de la famille peut être nécessaire.

INFORMATION AUX PATIENTS

On se doit d’expliquer au patient ou à ses parents les bases physiopathologiques de la maladie et du traitement.

On pourra exposer le problème comme suit :

« Vous (ou votre enfant) êtes atteint d’une maladie génétique. Il n’existe pas aujourd’hui de moyen permettant de vous guérir complètement de cette maladie. Vos cellules ne peuvent pas réparer normalement les dégâts créés par les rayons ultraviolets solaires sur l’ADN contenu dans le noyau de vos cellules. Cela explique que votre peau soit très sensible au soleil. Les rayons UV ont un effet cumulatif extrêmement dangereux pour votre peau ; ils entraînent des brûlures graves, des tâches pigmentées et un risque très important de cancers de la peau et de désordres oculaires.

« Afin de limiter ces problèmes ; il faut vous protéger le plus possible des rayonnements solaires et de certaines lampes blanches qui peuvent aussi émettre des rayons UV et consulter régulièrement un dermatologue afin de dépister d’éventuels cancers ou lésions précancéreuses le plus tôt possible. »

Les parents d’un enfant atteint sont informés de la probabilité de 25 p. 100 d’avoir un deuxième enfant atteint de xeroderma pigmentosum et de la possibilité d’un diagnostic prénatal suivi éventuellement d’une interruption volontaire de grossesse s’ils le désirent. On peut aussi être à même de discuter des risques d’enfants malades à naître pour les frères et sœurs du patient XP qui se marieraient avec un membre de la famille ou du village d’origine (notion de consanguinité).

Une association fondée par les parents d’enfants atteints de xeroderma pigmentosum (l’Association des Enfants de la Lune) existe depuis plusieurs années en France et possède un site internet (enfantsdelalune.org). Les patients sont encouragés à le consulter et y trouveront des informations pratiques utiles et, pour certains, un soutien psychologique important. Les patients peuvent s’inscrire à cette association et peuvent recevoir des aides pour leur protection vis à vis des UV. Des camps d’été annuels sont organisés pour les enfants malades et leur famille. Des combinaisons spécifiques spécialement étudiées pour une protection totale contre les UV sont en cours de production à l’initiative de l’Association.

LIENS UTILES

Vous trouverez d’autres informations sur les sites suivants :

Genodermatoses Network

MAGEC

Orphanet

enfantsdelalune.org (Site Officiel de l’Association Française pour le Xeroderma Pigmentosum)

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