Pemphigus

1 - GÉNÉRALITÉS

1.1 - DIAGNOSTIC CLINIQUE

Bien que rare (1 à 2 cas par million par an en France), le pemphigusest une maladie auto-immune « vedette » en dermatologie. Parmi les multiples variantes cliniques décrites, trois méritent d’être individualisées :

- le pemphigus profond (ou pemphigus vulgaire) est le plus fréquent en France. Il débute habituellement par des érosions buccales, souvent prises pour des aphtes. L’apparition de bulles cutanées du thorax ou du scalp est l’occasion du diagnostic ;

- le pemphigus superficiel (regroupant les variants séborrhéiques, érythémateux, foliacés et herpétiformes) est de présentation clinique plus trompeuse. Il n’y a pas de lésions muqueuses et les lésions cutanées sont des croûtes superficielles, voire des plaques érythémato-squameuses ;

- le pemphigus paranéoplasique est exceptionnel et souvent cliniquement atypique. Les lésions muqueuses sont diffuses et graves, les lésions cutanées trompeuses : éruption lichénoïde, lésions évoquant un érythème polymorphe...

Certains cas de pemphigus (probablement moins de 5 p. 100) peuvent être induits par des médicaments. Il s’agit essentiellement de formes superficielles mais parfois de formes profondes. La D-pénicillamine (Trolovol^®) et d’autres médicaments comportant un radical thiol ont été les plus souvent incriminés. Une alimentation riche en ail ou en oignon, des événements de vie traumatisants pourraient être des facteurs favorisant (niveau de preuve faible).

1.2 - HISTOPATHOLOGIE

Elle est indispensable et montre une bulle intra-épidermique par acantholyse suprabasale (pemphigus profond) ou sous-cornée (pemphigus superficiel). L’immunofluorescence directe met en évidence des dépôts d’IgG ± C₃ entourant en « résille » les kératinocytes. La positivité de l’immunofluorescence directe est un critère indispensable au diagnostic. La présence de kératinocytes nécrotiques et un dépôt associé d’IgG linéaire sur la jonction dermo-épidermique augmentent la suspicion d’une forme paranéoplasique.

1.3 - BIOLOGIE

On détecte dans le sérum de plus de 95 p. 100 des malades des anticorps réagissant avec les épithéliums malpighiens. Mal nommés « anti-substance intercellulaire de l’épiderme » les anticorps reconnaissent des proteines des desmosomes assurant la cohésion des kératinocytes : anti-desmogléine 1 dans les formes superficielles et anti-desmogléine 3 dans les formes profondes, associés des anti-plakines dans le pemphigus paranéoplasique. Certains malades ont simultanément ou successivement les deux types d’anticorps, ce qui explique des chevauchements de formes cliniques.

La technique classique d’immunofluorescence indirecte est aussi sensible et plus spécifique que la détection par ELISA mais cette dernière est (comme l’immunoblot) capable de distinguer les anticorps du pemphigus profond et ceux du pemphigus superficiel.

Le titre des anticorps est assez bien corrélé à l’évolutivité de la maladie. Un titre élevé prédit une forme plus grave, et le titre fluctue avec les rémissions et les rechutes de la maladie.

Comme beaucoup de maladies auto-immunes, le pemphigus est associé à certains gènes du complexe majeur d’histocompatibilité. Ces associations n’ont pour l’instant aucune implication pratique.

Les autres examens nécessaires sont ceux qui permettent d’évaluer les facteurs de risque individuels de la corticothérapie générale et des immunosuppresseurs.

2 - RETENTISSEMENT

Les lésions muqueuses buccales, ORL, génitales, anales peuvent avoir un retentissement fonctionnel grave et les lésions cutanées sont parfois douloureuses. Les érosions sont susceptibles de se surinfecter (herpès virus en particulier). Le traitement par immunosuppresseurs et/ou corticoïdes favorise les infections systémiques, incluant celles liées à des germes opportunistes. Ces infections sont la principale cause de mortalité liée au pemphigus. Le risque de décès est estimé à 5 à 10 p. 100 dans les premières années d’évolution. La morbidité associée aux fortes doses de corticoïdes est souvent invalidante (myopathie, diabète, ostéoporose, ostéonécrose...).

3 - INFORMATION AUX MALADES

3.1 - MÉCANISMES

La maladie est provoquée par des anticorps qui « attaquent » les cellules de la peau. L’effet nocif et la production de ces anticorps sont bloqués par divers traitements, notamment par de fortes doses de corticoïdes. Ces médicaments ont certes des effets secondaires bien connus, mais leurs dangers sont inférieurs à ceux des formes graves de pemphigus. Les raisons pour lesquelles certaines personnes fabriquent des anticorps contre leur propre peau sont mal comprises. Certains médicaments, un « stress » grave peuvent dans certain cas déclencher la maladie. Cette maladie n’est pas transmissible et ne fait courir aucun risque à l’entourage.

3.2 - OBSERVANCE ET SURVEILLANCE

La maladie est chronique, durant des mois ou des années. Le traitement ne doit jamais être arrêté brutalement car cela comporterait un risque important de « rebond » de la maladie. Le traitement corticoïde à fortes doses impose un régime et expose à des complications.

Dès que la poussée de la maladie sera guérie, les doses de médicament seront diminuées progressivement pour une durée allant de quelques mois à plusieurs années. Il est en effet fréquent que la maladie rechute lors de la diminution des doses, ce qui nécessite une pause dans la baisse ou un renforcement du traitement. Après 2 à 5 ans, on peut arrêter le traitement dans environ la moitié des cas. Dans l’autre moitié, il faut continuer pendant des années un traitement à doses généralement modérées.

La surveillance de l’efficacité et de la tolérance du traitement nécessite des examens cliniques et biologiques (prises de sang, analyses d’urines) réguliers.

L’exposition solaire peut aggraver la maladie. Il est souhaitable de s’en protéger.

La plupart des médecins non spécialistes connaissent mal cette maladie rare. Ils en surestiment habituellement la gravité. Ces médecins, comme des ouvrages médicaux de « vulgarisation » pourraient donner à tort une vision alarmiste de la maladie. Aussi le patient ne doit-il pas hésiter à demander à son dermatologue son opinion sur toute information qu’il pourrait obtenir d’une autre source sur le pemphigus.

3.3 - RISQUES GÉNÉTIQUES

L’existence d’un terrain génétique favorisant le pemphigus ne signifie pas que les descendants d’une personne atteinte aient un risque élevé de développer la même maladie. Le risque est certainement inférieur à un pour mille.

Si une femme enceinte est atteinte de pemphigus, il peut arriver exceptionnellement que les anticorps transmis à son enfant donnent quelques bulles à la naissance. Celles-ci guériront spontanément en quelques semaines quand les anticorps produits par le nouveau-né remplaceront progressivement ceux transmis par la mère en fin de grossesse.

3.4 - IMPACT SOCIAL ET PROFESSIONNEL

La grande majorité des malades souffrant d’un pemphigus peuvent mener une vie sociale ou professionnelle normale ou presque normale. Les difficultés éventuelles sont liées aux complications possibles des fortes doses de corticoïdes. Certaines de ces complications, en particulier osseuses, peuvent avoir un impact grave (une nécrose de la tête du fémur impose parfois une prothèse de hanche).

Bien que le pemphigus ne fasse pas partie explicitement de la liste des maladies dont le traitement est pris en charge à 100 p. 100 par la Sécurité sociale, les caisses d’assurance maladie acceptent le plus souvent une telle prise en charge. Le médecin ne doit pas omettre de remplir les formulaires.

Il existe en France une association de malades : APPF (Association Pemphigus Pemphigoïde France) : association de soutien aux personnes atteintes de pemphigus et de pemphigoïdes. Résidence Le Val Vert A3 - 3 rue Jacques Durand 77210 AVON, Présidente : Madame Josée de FELICE josee.defelice@wanadoo.fr

4 - STRATÉGIE DE SURVEILLANCE

La gravité de la maladie justifie que sa prise en charge soit coordonnée par un dermatologue hospitalier appartenant à un centre de compétence ou de référence. La plupart des malades peuvent être pris en charge en ambulatoire (hôpital de jour et/ou consultations).

En période de poussée, une hospitalisation est préférable quand :

- des érosions muqueuses gênent gravement l’alimentation ;

- les lésions cutanées s’étendent rapidement ;

- les antécédents (diabète...) font craindre des difficultés particulières avec la corticothérapie.

La surveillance est à la fois clinique et biologique, sa fréquence dépend du stade évolutif et de la gravité.

4.1 - SURVEILLANCE CLINIQUE

Les critères decontrôle d’une poussée sont :

- l’absence de nouvelles bulles ou érosions ;

- la disparition du signe de Nikolsky ;

- l’absence d’extension centrifuge des érosions (cette progression très insidieuse peut n’être reconnue que par la mesure répétée du diamètre des lésions).

Les critères de rémission sont :

- la cicatrisation complète des lésions cutanées ;

- la cicatrisation de plus de 80 ou 90 p. 100 des érosions buccales

La tolérance du traitement (voir chapitre Corticothérapie générale) sera évaluée par :

- le poids ;

- la pression artérielle ;

- la force musculaire ;

- l’aspect cushingoïde ;

- les symptômes ou les signes d’infection, d’atteinte osseuse...

4.2 - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

• Infections : dans les formes graves, il est prudent de répéter les prélèvements bactériologiques sur les érosions cutanées, portes d’entrée possibles d’infections régionales ou systémiques. Toute poussée muqueuse justifie la recherche de virus herpétique

• Évolutivité : le titre des anticorps sériques mérite d’être surveillé, même si ses variations sont souvent retardées par rapport à l’évolution clinique (aussi bien pour l’amélioration que pour les rechutes). La disparition progressive des anticorps est habituelle après l’obtention d’une rémission clinique complète. La persistance d’un titre élevé impose plus de prudence dans la décroissance du traitement. Un arrêt de traitement n’est pas souhaitable tant que la sérologie reste positive.

L’immunofluorescence directe sur une zone précédemment atteinte reste positive pendant des mois. Si des biopsies périodiques ne sont pas indiquées, on peut faire une immunofluorescence directe de contrôle quand on envisage un arrêt du traitement. Plusieurs études ont en effet montré que le risque de récidive était plus élevé si l’immunofluorescence directe restait positive.

• Tolérance du traitement : on surveillera, avec une périodicité dépendant des facteurs de risque, de l’intensité du traitement et de sa durée, les éléments suivants :

- la glycosurie, la glycémie ;

- la kaliémie ;

- la numération-formule sanguine ;

- les fonctions hépatiques et rénales ;

- la mesure de la densité osseuse.

5 - OUTILS DU TRAITEMENT

• Efficacité démontrée : seule la corticothérapie générale est unanimement acceptée comme telle, malgré l’absence d’essai contrôlé. La corticothérapie locale peut être un appoint.

• Efficacité probable :

- les immunosuppresseurs, les immunoglobulines intraveineuses, semblent permettre une économie en corticoïdes et/ou aider au contrôle de formes corticorésistantes ;

- les anti-CD20 (rituximab) semblentavoir une efficacité très prometteuse, en ajout à la corticothérapie générale, voire en monothérapie.

5.1 - CORTICOTHÉRAPIE GÉNÉRALE

Elle n’a jamais fait l’objet d’aucun essai contrôlé mais en comparaison avec l’évolution presque toujours fatale avant l’utilisation des corticoïdes, la réduction spectaculaire de mortalité fait considérer la corticothérapie générale comme le traitement de référence.

Si les formes superficielles sont moins graves que les formes profondes en terme de retentissement, elles ne sont pas pour autant plus sensibles à la corticothérapie générale.

Produits

En France, on utilise le plus souvent la prednisone (Cortancyl^®) par voie orale et la méthylprednisolone (Solu-Médrol^®, Méthylprednisolone Dakota Pharm^®) quand une administration parentérale est nécessaire. Ces choix ne sont fondés sur aucune étude et d’autres corticoïdes pourraient certainement être utilisés en respectant les équivalences de doses indiquées dans le dictionnaire Vidal^®. On a cependant montré que les sels de prednisolone utilisés en France (Solupred^®) avaient une biodisponibilité irrégulière et souvent inférieure à celle de la prednisone.

Dose d’attaque

On s’accorde sur une dose initiale quotidienne de 1,5 mg/kg de prednisone (ou dose équivalente d’un autre corticoïde) en une ou deux prises. C’est en effet la posologie moyenne qui a été nécessaire au contrôle dans plusieurs séries rétrospectives. Débuter par une dose plus faible qui serait augmentée progressivement exposerait à retarder l’efficacité et à utiliser en définitive une dose cumulée plus forte.

Dans les formes graves, les « bolus » de méthylprednisolone par voie intraveineuse, à la dose de 10 à 20 mg/kg, restent souvent utilisés dans l’espoir d’un contrôle plus rapide, d’une économie en dose cumulée et d’une réduction des effets secondaires. Aucun des rares essais qui, dans d’autres maladies sensibles aux corticoïdes, ont comparé des doses orales standard à des bolus n’a montré un avantage de ces derniers.

Des auteurs indiens ont rapporté d’assez grandes séries de pemphigus contrôlés par l’administration mensuelle de bolus de dexaméthasone ou de bolus associés de dexaméthasone et de cyclophosphamide avec, dans l’intervalle, une corticothérapie orale à dose modérée. L’efficacité de ce schéma n’a pas été confirmée.

Durée de traitement

L’efficacité de la dose d’attaque sera évaluée en une semaine environ sur les critères d’évolutivité détaillés précédemment. Si la maladie reste évolutive, les doses seront augmentées et un traitement adjuvant envisagé. La posologie efficace sera maintenue jusqu’à l’obtention d’une rémission. Cela demande souvent plusieurs semaines. La dose quotidienne sera alors diminuée progressivement, d’environ 10 à 15 p. 100 tous les quinze jours, pour une durée totale de corticothérapie générale d’environ 12 mois en l’absence de rechute.

Effets secondaires

Les doses fortes et prolongées de prednisone induisent des complications chez 25 à 50 p. 100 des malades. La prévention de l’ostéoporose est nécessaire par la prescription séquentielle de diphosphonate et de calcium, ou de vitamine D et de calcium. (voir chapitre Corticothérapie générale).

5.2 - AGENTS D’ÉPARGNE EN CORTICOÏDES

Immunosuppresseurs

De nombreux produits ont été utilisés dans des séries plus ou moins importante, en particulier l’azathioprine (Imurel^®), le cyclophosphamide (Endoxan^®), le méthotrexate (Méthotrexate Bellon^®, Ledertrexate^®, Novatrex^®), la ciclosporine (Sandimmun^®, Néoral^®) et le mycophénolate mofétil (Cellcept^®). La plupart des auteurs considèrent que leur efficacité est vraisemblable. Aucun essai contrôlé ne permet à ce jour d’affirmer l’efficacité des immunosuppresseurs dans le pemphigus, ni de penser que l’un d’entre eux pourrait avoir une supériorité. Le choix sera donc fondé sur le risque individuel d’effets secondaires et sur des considérations pragmatiques de coût et de facilité d’administration.

L’azathioprine s’utilise à la dose usuelle de 2 à 2,5 mg/kg/j. Cet inhibiteur de la synthèse des purines est métabolisé par la thiopurine méthyl transférase (TPMT). L’activité de cette enzyme est basse chez 10 p. 100 de la population. Les doses standard sont potentiellement toxiques si la TMPT est basse et risquent, au contraire, d’être inefficaces si la TMPT est normale. Les doses d’azathioprine doivent donc être adaptées à l’activité de la TMPT. Il faut rester en deçà de 1,5 mg/kg/j si l’activité TMPT est basse et ne pas hésiter augmenter la posologie jusqu’à 3 mg/kg/j si elle est normale. Les effets secondaires les plus préoccupants sont une myélosuppression, des hépatites d’hypersensibilité et une incidence accrue de cancer à long terme.

Le cyclophosphamide, s’utilise en administration orale continue à la dose de 2 mg/kg/j ou en bolus intraveineux de 8 à 12 mg/kg/j en 1 à 2 heures, accompagné de perfusion d’un protecteur vésical (Uromitexan^®) et/ou d’une diurèse abondante. L’administration discontinue, mensuelle, est réputée moins toxique. Les principaux effets secondaires sont une myélosuppression, une cystite hémorragique, la stérilité et le risque de cancer à long terme.

Le méthotrexate a l’avantage d’un maniement bien maîtrisé par les dermatologues qui en connaissent les principaux effets secondaires. Les doses utilisées dans le traitement adjuvant du pemphigus sont souvent plus élevées que pour le psoriasis (20 à 40 mg/sem).

La ciclosporine a été essayée en monothérapie dans quelques cas. Les résultats ont été médiocres. Elle est donc plutôt prescrite en adjuvant des corticoïdes, à des doses fortes supérieures ou égales à 5 mg/kg/j qui imposent une surveillance fréquente de la créatininémie et de la pression artérielle.

Le mycophénolate mofétil est le dernier venu des immunosuppresseurs utilisés dans le pemphigus. Il inhibe le métabolisme des purines par un effet enzymatique, sans effet direct sur l’ADN. On en attend donc une efficacité analogue à celle de l’azathioprine sans risque mutagène. Sa seule indication est actuellement la transplantation d’organe et il est réservé à l’usage hospitalier. Il a été utilisé en adjonction aux corticoïdes dans quelques cas de pemphigus, à la dose de 1,5 à 2 g/j (6 à 8 cp). Les principaux effets secondaires sont des troubles digestifs et une myélosuppression. Malgré l’absence d’effet mutagène, un risque de cancer à long terme ne peut être exclu (rôle promoteur de toute immunosuppression).

Autres traitements adjuvants

À fortes doses (100 à 300 mg/j) la dapsone (Disulone^®) a été utilisée seule ou en association aux corticoïdes, surtout (mais pas exclusivement) dans des pemphigus superficiels (courtes séries).

Des bénéfices anecdotiques ont été attribués à nombreux autres traitements : antipaludéens de synthèse, association de nicotinamide et d’une tétracycline dans des formes peu agressives, fortes doses d’immunogobulines intraveineuses. Les plasmaphérèses ont fait l’objet d’un essai randomisé contrôlécomparant en traitement d’attaque de formes de gravité modérée à sévère la prednisolone à l’association prednisolone plus dix plasmaphérèses. Il n’a trouvé aucune différence ni dans les taux de contrôle (80 p. 100), ni dans les doses cumulées de prednisolone. Quatre malades sont décédés (par sepsis) dans le groupe plasmaphérèses. Bien que le faible nombre de patients inclus dans cet essailimite la valeur de ces résultats négatifs, il suggère que le recours aux échanges plasmatiques ne puisse s’envisager que dans des situations exceptionnelles.

Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) utilisés en 4 cures intraveineuses hebdomadaires ont fait l’objet d’une étude pilote sur 20 malades en France. Les résultats suggèrent une bonne efficacité, y compris en monothérapie dans quelques cas ou la corticothérapie générale était contre-indiquée. L’efficacité est rarement visible avant 3 ou 4 semaines, mais se peut se prolonger pendant près d’un an. En attendant que les indications et conditions optimales d’utilisation soient précisées ce traitement doit être réservé à des cas exceptionnels, en particulier aux cas de pemphigus paranéoplasiques.

5.3 - TRAITEMENTS LOCAUX

Lésions cutanées

Bien que moins spectaculaire que dans la pemphigoïde, l’efficacité des dermocorticoïdes sur les lésions cutanées de pemphigus n’est pas négligeable. Une utilisation quotidienne de dermocorticoïdes de classe I (Dermoval^®)peut suffire à induire la rémission complète des lésions cutanées peu étendues dans des pemphigus superficiels ou profonds.

Lésions muqueuses

Elles peuvent également bénéficier d’une corticothérapie locale, la difficulté étant ici l’absence de forme galénique appropriée. Les auteurs américains utilisent volontiers les injections intralésionelles (acétonide de triamcinolone [Kenacort Retard^®]), elles sont peu usitées en France. Les dermocorticoïdes en crème, pommade ou gel sont mal adaptés à une application sur les muqueuses. La pulvérisation de corticoïdes en nébuliseurs (béclométasone [Bécotide^®], 250 µg), les bains de bouche avec une solution de prednisolone (Solupred^®) ou la préparation magistrale d’un dermocorticoïde de classe II à part égale avec Orobase^® sont des alternatives dont l’efficacité est plus plausible.

6 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

En l’absence de recommandations fondées sur des preuves, le traitement du pemphigus balance entre deux philosophies : une stratégie agressive ou une stratégie conservatrice.

La stratégie agressive consiste en l’utilisation d’emblée de fortes doses de prednisone (> 1,5 mg/kg/j) en association éventuelle à un immunosuppresseur, jusqu’à l’obtention d’une rémission clinique complète (aucune lésion cutanée ou muqueuse) avant de diminuer les corticoïdes. C’était la stratégie préconisée initialement par Lever en 1977. Les bénéfices attendus seraient un taux plus élevé de rémissions complètes prolongées (mais cela n’a pas été démontré). Les risques de complications iatrogènes sont élevés.

La stratégie conservatrice adapte l’intensité du traitement à l’évolutivité de la maladie, en privilégiant l’utilisation des dermocorticoïdes, de la dapsone, de faibles doses de prednisone. Elle suppose l’acceptation d’un contrôle partiel, en particulier de lésions muqueuses résiduelles limitées. Les bénéfices attendus seraient une réduction des effets iatrogènes, le risque d’une évolution plus prolongée ne pouvant être écarté (mais ni l’un ni l’autre n’ont été documentés).

6.1 - DANS LA PRATIQUE, CES DEUX STRATÉGIES NE SONT PAS FORCÉMENT CONTRADICTOIRES. IL SEMBLE LOGIQUE DE CHOISIR L’UNE OU L’AUTRE EN FONCTION DE LA GRAVITÉ DE LA SITUATION CLINIQUE. TRAITEMENT D’ATTAQUE

Dans les formes localisées très peu actives (érosions muqueuses isolées et/ou moins de dix lésions cutanées, progression lente, titre d’anticorps faible, inférieur à 1/160 ou 1/100 selon les méthodes de dosage), on prescrira une corticothérapie locale seule ou associée à la disulone (pemphigus superficiel), ou à un immunosuppresseur (pemphigus vulgaire).

Les formes graves (lésions cutanées multiples et étendues, progression rapide, titre d’anticorps élevés, supérieur à 1/640) seront traitées par une corticothérapie orale à la dose initiale de 1,5 mg/kg/j.

Dans les formes intermédiaires, un schéma de type « Lever bas » paraît le mieux adapté : corticothérapie modérée (0,5 mg/kg/j) associée à un immunosuppresseur (azathioprine ou methotrexate).

6.2 - RÉSISTANCE AU TRAITEMENT D’ATTAQUE

Dans les formes graves, il faut rester dans l’optique d’une stratégie agressive : augmenter rapidement la corticothérapie (2 mg/kg /j + bolus) et envisager l’adjonction d’un traitement adjuvant d’effet rapide (cyclophosphamide en bolus,IgIV).

Dans les formes localisées peu actives ou intermédiaires, on peut privilégier une stratégie conservatrice en tolérant la persistance de lésions peu menaçantes et en ajoutant, si besoin, un immunosuppresseur d’effet lent (azathioprine, méthotrexate) ou un autre adjuvant.

6.3 - TRAITEMENT D’ENTRETIEN

Il n’y a pas de règle établie pour la baisse de la corticothérapie. La plupart des auteurs américains conseillent une diminution soudaine de la dose d’attaque, à une dose de 25 à 30 mg /j aussitôt obtenue la rémission complète. En France, le schéma usuel est celui d’une baisse progressive, en réduisant tous les quinze jours la dose quotidienne de 10 à 15 p. 100 de ce qu’elle était au palier précédent. Un arrêt total du traitement peut être envisagé après plusieurs semaines de rémission clinique complète et la négativation de la sérologie. La négativité de l’immunofluorescence directe en zone préalablement lésée semble indiquer un moindre risque de rechute. Un tiers à la moitié des patients peuvent être sevrés de traitement pour des périodes prolongées.

6.4 - RÉCIDIVES

En cas de récidive à distance de l’arrêt de tout traitement, on appliquera les mêmes critères de choix que pour le traitement d’attaque d’une première poussée. Dans le cas plus habituel d’une récidive en cours de traitement d’entretien, l’évolutivité des lésions est généralement modérée, justifiant des choix conservateurs (corticothérapie locale, réascenssion des doses de corticoïdes, recours à un adjuvant tel que la dapsone, l’azathioprine ou le méthotrexate).

6.5 - PEMPHIGUS PARANÉOPLASIQUE

Le plus souvent, la corticothérapie générale n’est active que si on lui associe un traitement efficace de la néoplasie. S’agissant en règle d’un lymphome B ganglionnaire le rituximab trouve ici une indication privilégiée.