Kaposi (maladie de)

1 - GÉNÉRALITÉS

Ces dernières années, de nombreuses avancées sont venues modifier les aspects physiopathologiques et thérapeutiques de la maladie de Kaposi (MK). Décrite initialement en 1872 par un dermatologue hongrois, on distingue actuellement quatre formes épidémiologiques de maladie de Kaposi.

La MK classique correspond à la description initiale de la maladie et est caractérisée par la survenue de papules et de nodules violines prédominant aux membres inférieurs, s'associant à un lymphœdème atteignant préférentiellement les sujets âgés de sexe masculin avec un sex-ratio d'environ dix pour un. Il s'agit le plus souvent d'une maladie indolente d'évolution lente, ne nécessitant que rarement le recours à un traitement spécifique.

La MK endémique, décrite en Afrique noire, est souvent plus agressive avec des lésions nodulaires ulcérées des extrémités, des localisations viscérales et des formes pédiatriques lymphadénopathiques de pronostic réservé. La MK endémique atteint préférentiellement l'homme avec un sex-ratio de deux ou trois pour un.

Dans les années 1970, la MK iatrogénique a été individualisée. Il s'agit d'une MK survenant chez des sujets soumis à des traitements immunosuppresseurs au long cours, dans le cadre ou non de transplantation d'organes. L'apparition de la MK iatrogénique soulignait pour la première fois le caractère opportuniste de cette tumeur, qui allait avec l'apparition de l'épidémie de VIH prendre toute sa valeur.

En effet, dès le début des années 1980, on rapportait la survenue de MK chez des jeunes homosexuels présentant par ailleurs des infections opportunistes, notamment des pneumocystoses. Ainsi venait d'apparaître la quatrième forme épidémiologique de MK, dénommée MK épidémique, et que l'on sait maintenant associée au déficit immunitaire induit par le VIH. La MK associée au SIDA était presque exclusivement observée dans le groupe des homosexuels séropositifs pour le VIH. Ces formes étaient généralement plus agressives que les autres formes épidémiologiques de MK avec, notamment, des atteintes cutanées plus diffuses et la possibilité de localisations viscérales, principalement digestives et pulmonaires, responsables du décès des patients malgré les traitements spécifiques.

Si les différentes formes épidémiologiques présentent des caractéristiques cliniques spécifiques, certains points sont communs et essentiels pour apprécier la physiopathologie de cette maladie :

• la répartition essentiellement masculine, plus particulièrement dans la MK classique et la MK épidémique ;

• les caractéristiques histologiques communes avec une différenciation en :

— macules pour des lésions débutantes avec la présence d'ectasies et/ou de fentes vasculaires et un infiltrat lympho-plasmocytaire ;

— papules pour des lésions plus avancées, comportant en plus une prolifération modérée de cellules fusiformes, ou spindle cells, dont l'origine endothéliale est actuellement reconnue par tous les auteurs. Ces cellules ont des marqueurs de cellules endothéliales comme CD34 et CD31 et expriment des récepteurs aux facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire et/ou lymphatique ;

— nodules constitués presque exclusivement par un infiltrat de cellules fusiformes dense ;

• l'association constante au 8^e herpèsvirus humain (HHV-8 ou KSHV pour Kaposi's sarcoma associated-herpesvirus) [4].

Ce dernier point a transformé le domaine de la recherche dans la MK. Depuis sa découverte, de nombreux éléments se sont accumulés, suggérant que HHV-8 est l'agent causal de la MK. Si les techniques sérologiques demandent à être améliorées afin d'apprécier la séroprévalence de l'infection par HHV-8 dans la population générale, les techniques de détection génomique et les techniques morphologiques ont permis de mieux préciser le lien entre HHV-8 et la MK et permettent de reconnaître actuellement que :

— HHV-8 est associé à toutes les formes épidémiologiques de MK ;

— ce même virus est impliqué dans la maladie de Castleman multicentrique et dans les lymphomes des séreuses ;

— il existe une filiation entre l'infection par HHV-8 et le développement ultérieur de MK ;

— HHV-8 possède dans son génome un grand nombre de gènes potentiellement impliqués dans la régulation de la division cellulaire, dans la transformation cellulaire et également dans l'angiogenèse.

Un certain nombre de points demandent à être précisés, comme les différents modes de contamination de ce virus et la place réelle à accorder à HHV-8 dans la prise en charge thérapeutique de la MK.

2 - RETENTISSEMENT PSYCHOLOGIQUE ET PHYSIQUE

Depuis la reconnaissance de son association à l'infection par le VIH, la MK est devenue un « marqueur » de l'infection par ce virus avec toutes les conséquences que cela peut entraîner chez les patients. Affection visible et souvent affligeante, la MK nécessite une prise en charge psychologique toujours soutenue. Cependant, avec l'avènement des nouveaux traitements antirétroviraux, le pronostic de cette affection est totalement modifié et l'incidence de cette complication associée à l'infection par le VIH a nettement diminué. L'apport du bénéfice des antirétroviraux doit être précisé dès les premiers entretiens avec les patients afin de diminuer la charge d'angoisse faisant suite à l'annonce du diagnostic. Le bénéfice des antirétroviraux sera par ailleurs un argument déterminant pour l'observance de ces traitements.

Dans les autres formes de MK, il faudra d'emblée rassurer le patient sur l'absence de lien avec le VIH. Dans les MK classiques peu évolutives, il faut faire comprendre que la maladie est le plus souvent indolente, qu'elle ne menace pratiquement jamais le pronostic vital et ne justifie le plus souvent qu'une simple surveillance pour éviter tout effet délétère des thérapeutiques.

3 - CLASSIFICATION

Plusieurs classifications de la MK sont utilisées afin d'apprécier la gravité de la MK et permettent d'orienter la stratégie thérapeutique.

La classification de Krigel décrit quatre stades [9] :

— stade I : forme cutanée pure, localisée, peu agressive sur le plan histologique ;

— stade II : forme cutanée localement agressive avec ou sans adénopathies loco-régionales ;

— stade III : forme cutanéo-muqueuse généralisée et/ou ganglionnaire ;

— stade IV : forme viscérale.

Dans la classification de Krigel, on décrit deux types (A et B) selon la présence ou non de signes généraux comme la perte de plus de 10 p. 100 du poids corporel et la présence d'une fièvre inexpliquée durant plus de deux semaines.

Le classement pronostic de la MK associée au SIDA est clinico-immunologique et utilise la classification TIS des essais ACTG [11] (tableau I) Les risques vitaux majeurs liés à la MK dans ce contexte sont l'atteinte respiratoire, la cachexie et les complications liées au traitement.

4 - OUTILS THÉRAPEUTIQUES

4.1 - TRAITEMENTS LOCAUX

Les traitements locaux ont le grand avantage d'éviter les complications fréquentes des traitements par voie générale. Ils doivent être réservés aux MK peu agressives et/ou localisées. Parmi les traitements locaux, on distingue principalement l'exérèse chirurgicale, les traitements par le froid, la radiothérapie et les chimiothérapies intralésionnelles.

Exérèse chirurgicale

Elle permet l'ablation complète de la tumeur et doit être réservée aux formes paucilésionnelles. Outre les complications locales post-opératoires qui sont généralement limitées, le principal risque est la récidive de la MK sur la cicatrice liée à un phénomène de Köbner.

Traitements par le froid

Parmi les traitements par le froid, on distingue la cryothérapie et la cryochirurgie.

La cryothérapie repose principalement sur la pulvérisation d'azote liquide au Cryac ou l'application prolongée (30 secondes en moyenne) au bâtonnet d'un coton imbibé d'azote liquide. Les indications électives de la cryothérapie sont les lésions mesurant moins de 1 cm et les lésions palpébrales. Les résultats sont le plus souvent bons avec un taux cumulé de réponse complète et de réponse partielle voisin de 80 p. 100.

La cryochirurgie au protoxyde d'azote peut être proposée pour des lésions plus épaisses et plus larges (mois de 3 cm). Les résultats sont également bons avec cependant dans certains cas, la persistance d'une cicatrice dépigmentée et atrophique.

Radiothérapie

Elle est principalement indiquée dans les MK classiques et dans les MK endémiques pour le traitement des localisations plantaires souvent douloureuses et gênant la marche. Le taux de réponses complètes et partielles est situé entre 50 et 80 p. 100 [3]. On a le plus souvent recours aux traitements fractionnés de 20 à 40 Gy en 10 à 20 séances. Les principales complications sont l'œdème inflammatoire qui est douloureux, limitant son indication dans les localisations muqueuses et les formes initialement œdémateuses.

Chimiothérapies intralésionnelles

Contrairement aux pays anglo-saxons, les chimiothérapies intralésionnelles sont rarement utilisées en France. Les résultats sont pourtant relativement bons avec un taux de réponses complétes et partielles de l'ordre de 80 p. 100 dans les normes des essais ACTG. L'effet est cependant limité, avec un taux important de récidives à moyen terme.

Vinblastine (Velbé^®)

La vinblastine est la chimiothérapie la plus souvent utilisée par voie intralésionnelle sur des lésions inférieures à 2 cm. On utilise des doses de 1 mg/cm² que l'on peut administrer en trois injections. Ces injections sont réalisées après avoir anesthésié la lésion en débutant par le pourtour de la tumeur, ce qui limitera la douleur souvent intense. L'autre complication est la survenue d'une pigmentation résiduelle pratiquement constante.

Bléomycine (Bléomycine^®)

La bléomycine peut également être utilisée en intralésionnel. On utilise la dose de 5 mg par injection une fois par semaine sur 3 à 4 semaines. Les résultats sont le plus souvent bons avec une désinfiltration nette des lésions les plus nodulaires et une bonne réponse dans les lésions muqueuses oro-pharyngées [14]. Comme pour la vinblastine, il peut y avoir une pigmentation résiduelle qui tend à disparaître progressivement. Compte tenu des risques de nécrose, la bléomycine ne doit pas être utlisée pour le traitement des lésions acrales.

β-hCG

En 1994, une étude in vitro suggérait que la β-hCG (human chorionic gonadotropin) puisse avoir une action inhibitrice sur la croissance de cellules kaposiennes en culture. Dans un essai randomisé, l'injection de β-hCG s'est avérée efficace avec un effet dose-dépendant [7]. Depuis, les essais de traitement aussi bien locaux que généraux se sont avérés décevants et l'hypothèse de l'action antikaposienne propre de la b-hCG est remise en cause par de nombreux auteurs.

4.2 - TRAITEMENTS GÉNÉRAUX

Chimiothérapies cytotoxiques

Les caractéristiques des principales drogues cytotoxiques utilisées dans la MK sont résumées au tableau II.

Mono-chimiothérapies

Parmi les drogues qui peuvent être proposées en mono-chimiothérapie, la bléomycine et la vinblastine sont les drogues les plus souvent utilisées.

La bléomycine a l'avantage de pouvoir être administrée par voie intramusculaire, ce qui permet un traitement ambulatoire [2]. La posologie est de 15 mg tous les 15 jours à raison de 3 injections de 5 mg 3 jours de suite, sans dépasser la dose totale cumulée de 300 mg. Les principaux effets secondaires sont cutanés avec la possibilité de pigmentations flagellées caractéristiques de la toxicité de la bléomycine et de nécrose digitale. La toxicité pulmonaire est le plus souvent tardive ; nous avons cependant également observé des fibroses aiguës survenant dans le premier mois de traitement, ce qui impose la surveillance de la fonction respiratoire avec la pratique d'une radiographie pulmonaire et d'épreuves fonctionnelles respiratoires avec une mesure du transfert du CO avant de débuter les injections. Dans la MK associée au SIDA, le taux de réponses complètes et partielles est de 50 à 70 p. 100.

La vinblastine est également une bonne alternative dans le cadre du traitement de la MK, en particulier dans la forme classique. Son efficacité est voisine de celle de la bléomycine, mais son emploi est parfois limité en raison de la myélosuppression induite, qui nécessite un espacement des injections au prix d'une moindre efficacité clinique. Au cours de la MK associée au SIDA, la vinblastine présente l'avantage d'être moins neurotoxique que la vincristine (Oncovin^®), ce qui justifie son recours préférentiel sur ce terrain où les causes de neurotoxixité sont nombreuses et cumulatives.

Les progrès en matière de mono-chimiothérapie de la MK concernent principalement les anthracyclines liposomiales et les taxanes (paclitaxel et docétaxel). Dans plusieurs essais, la daunorubicine liposomiale (daunoXone^®) s'est avérée aussi efficace que la poly-chimiothérapie traditionnelle de la MK associant l'adriamycine, la vincristine et la bléomycine (ABV) [8]. La daunorubicine liposomiale est particulièrement indiquée dans les formes résitantes aux autres mono-chimiothérapies et dans les formes œdémateuses. La toxicité cardiaque est moindre que celle des anthracyclines « classiques » ; l'effet myélosuppresseur limite cependant son emploi.

Plusieurs essais ouverts ont confirmé l'efficacité du paclitaxel (Taxol^®) [16] et du docétaxel (Taxotère^®) dans le traitement des MK résistant aux chimiothérapies traditionnelles. Les taxanes sont des dérivés de l'écorce d'if, induisant une polymérisation irréversible des microtubules qui sont également la cible des alcaloïdes de la pervenche que sont la vinblastine et la vincristine. Leur emploi est limité par leur toxicité, avec la possibilité de choc anaphylactique imposant une prémédication par hémisuccinate d'hydrocortisone et antihistaminiques. Les autres effets secondaires possibles sont un rash urticarien, une insuffisance rénale avec syndrome de fuite capillaire, une onycolyse et une toxicité cardiaque qui peut être sévère. Comme la daurorubicine liposomiale, les taxanes ne peuvent être recommandés qu'en deuxième ou troisième ligne de traitement dans les MK sévères, très œdémateuses et avec des localisations viscérales.

Polychimiothérapie

La poly-chimiothérapie de référence de la MK est l'ABV qui associe la doxorubicine (Adriblastine^®) (20 à 40 mg/m²), la vincristine (1,4 mg/m²) et la bléomycine (10 à 15 mg/m²). Le rythme d'administration idéal est tous les 15 jours cependant, en raison de la toxicité médullaire, un espacement à 4 semaines est souvent nécessaire. Le taux de réponses complètes et partielles est voisin de 50 p. 100 bien que, avant l'ère des nouveaux traitements antirétroviraux, l'efficacité à long terme n'ait jamais été clairement démontrée avec, notamment dans les formes viscérales, l'absence réelle d'un bénéfice en matière de survie globale. Afin de limiter la toxicité cumulée de ces drogues, certains auteurs proposent des bi-chimiothérapies associant de façon variable deux des trois drogues précitées.

Immunothérapie par l'interféron α (Roféron-A^®, IntronA^®)

Les effets de l'IFN sont multiples. Il agit comme un puissant modulateur de la réponse immunitaire capable, entre autres choses, de stimuler les cellules NK, d'activer les macrophages et la cytotoxicité des lymphocytes T. L'IFN possède également un pouvoir antiprolifératif et une action antivirale qui lui est propre. Des données récentes suggèrent que l'IFN aurait une action directe sur la réplication du HHV-8, ce qui expliquerait l'efficacité de ce traitement dans la MK.

Classiquement, l'IFN est utilisé dans le traitement de la MK associée au SIDA et chez des patients ayant un taux de CD4 supérieur à 200 et un syndrome de Kaposi cutané pur. C'est en effet dans cette indication qu'ont été observés les meilleurs résultats avec des taux de réponses complètes et partielles voisins de 50 p. 100 [10]. Les posologies préconisées sont élevées et, en moyenne, de 15 à 18 millions d'unités par jour par voie sous-cutanée. Des posologies inférieures à 12 millions d'unités quotidiennes sont inefficaces. Les effets secondaires sont principalement la survenue d'un syndrome pseudo-grippal qui doit être prévenu par l'administration systématique de 1 g de paracétamol avant l'injection. Avec le temps, on observe une diminution, voire une disparition du syndrome pseudo-grippal. En général, la tolérance est bonne et le traitement est poursuivi sur 2 mois. En l'absence de réponse à 2 mois et avec des posologies de 18 millions d'unités, il est le plus souvent inutile de poursuivre. Les autres effets secondaires sont la toxicité hématologique et hépatique, la survenue d'une alopécie le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement et la survenue de troubles neuro-psychiques variés. Certains ont souligné le bénéfice de l'association à l'IFN de la zidovudine (AZT) dans la MK associée au SIDA.

Dans la MK classique et la MK endémique, l'IFN peut être proposé [5]. Le taux de réponse est relativement bon avec des posologies de 3 à 5 millions d'unités trois fois par semaine, souvent mieux adaptées, notamment chez les sujets âgés.

4.3 - AUTRES TRAITEMENTS

Traitements antirétroviraux

Si la découverte de HHV-8 a transformé l'aspect physiopathologique de la MK, l'avènement des combinaisons antirétovirales a bouleversé la prise en charge thérapeutique de la MK associée au SIDA. Le bénéfice thérapeutique des combinaisons antirétrovirales dans la MK associée au SIDA a été initialement rapporté de façon anecdotique, puis dans des études non contrôlées [6, 12]. L'action des antirétroviraux est très probablement indirecte. Les antirétroviraux en inhibant la réplication du VIH permettent la restauration du système immunitaire, qui entraîne la guérison de la MK, confirmant ainsi le caractère opportuniste de cette tumeur. La plupart des combinaisons ayant permis le contrôle de la MK, dans ce contexte, associaient un inhibiteur de la protéase du VIH et deux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). De fait, les combinaisons antirétrovirales doivent être systématiquement proposées en première intention devant toute MK associée au SIDA.

Par ailleurs, l'interprétation des essais thérapeutiques concernant des nouvelles drogues dans la MK associée au SIDA devra tenir compte des traitements antirétroviraux et de leur efficacité anti-VIH pour déterminer l'efficacité intrinsèque de la drogue sur la MK.

Divers

Un certain nombre de molécules ayant des propriétés anti-angiogéniques, antitumorales et/ou antivirales ont été proposées dans le traitement de la MK ou sont actuellement à l'étude aux États-Unis ou en Europe.

Parmi elles, nous citerons l'acide tout-transrétinoïque (Atra^®) qui a pu montrer une certaine efficacité dans des études ouvertes pour des syndromes de Kaposi limités avec un taux de réponses partielles de 40 p. 100, sans réelle observation de réponses complètes, mais avec un effet prolongé [15].

Des améliorations ponctuelles de MK sous thalidomide ont été observées et plusieurs essais randomisés sont en cours aux États-Unis. Il en est de même pour l'IL-12 et l'IL-4.

La place d'antiviraux actifs sur HHV-8 reste à préciser. Si une étude avait rapporté l'amélioration de Kaposi sous foscavir chez cinq patients [13], ces résultats n'ont pas été confirmés par la suite. L'infection latente de la majorité des cellules kaposiennes rend difficile l'action antikaposienne de molécules agissant sur la réplication virale. C'est plutôt dans une perspective préventive que pourra se discuter la place de molécules actives sur HHV-8, notamment chez le transplanté d'organe.

La liste des protocoles thérapeutiques en cours aux États-Unis dans la MK est disponible sur internet (http://clinicaltrials.gov/ct/gui).

5 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

5.1 - MALADIE DE KAPOSI CLASSIQUE

L'âge élevé des patients atteints de MK classique et le caractère généralement peu évolutif de cette affection sur ce terrain n'incite pas à la mise en place de traitements systémiques. Il faut tenir compte de la rapidité d'installation des lésions et rechercher des facteurs généraux possiblement aggravants comme la prise de corticoïdes ou une infection systémique immunosuppressive comme la tuberculose. En l'absence de facteurs aggravants et dans les formes localisées et peu évolutives, une simple surveillance est l'attitude la plus sage. En cas de lésions gênantes (lésions plantaires invalidantes), on pourra réaliser une radiothérapie fractionnée. La correction du lymphœdème est plus difficile et doit faire appel aux bas de contention. Dans les formes plus étendues, on peut opter pour une mono-chimiothérapie avec une préférence pour la vinblastine ou la bléomycine, avec une surveillance étroite des effets secondaires spécifiques. Sur ce terrain, l'IFN à des doses de 3 à 5 millions d'unités semble relativement bien toléré et constitue une alternative possible à la mono-chimiothérapie.

5.2 - MALADIE DE KAPOSI ENDÉMIQUE

L'attitude dans les formes peu évolutives doit être identique que dans la MK classique. Dans les formes locales agressives, il faut le plus souvent recourir à l'association chimio-radiothérapie mais le pronostic est réservé, avec la nécessité de recourir à des amputations délabrantes. Dans les formes pédiatriques de pronostic très sombre, il faut d'emblée recourir à une poly-chimiothérapie de type ABV. Sur ce terrain, l'IFN peut être une alternative intéressante.

5.3 - MALADIE DE KAPOSI IATROGÉNIQUE

Dans la MK iatrogénique, le mot d'ordre est de diminuer l'immunosuppression qui permettra, dans la majorité des cas, la régression voire la guérison complète des lésions. Du fait de son action antinéoplasique et antiangiogénique, la rapamycine peut être proposée en remplacement d'un autre immunosuppresseur. Une étude récente a montré chez 15 transplantés rénaux le bénéfice du switch cyclosporine associé au mycophenolate mofetil par la rapamycine avec une régression du Kaposi chez tous les malades en quelques mois [17] . Chez les transplantés d'organe, la MK peut être très menaçante et nécessite le recours à la détransplantation. C'est dans ce contexte, qu'il faut rechercher une infection systémique potentiellement immunodéprimante comme une tuberculose, dont le traitement peut permettre le contrôle de la MK. En l'absence de facteurs aggravants et dans l'optique de sauver le greffon, une mono-chimiothérapie par bléomycine peut être tentée. Les études prospectives permettront, dans ce contexte, de préciser la place des antiviraux actifs sur la réplication de HHV-8 dans la prévention de la MK.

5.4 - MALADIE DE KAPOSI ASSOCIÉE AU SIDA

L'arrivée des combinaisons antirétrovirales a totalement transformé le pronostic de la MK épidémique, justifiant la mise sous antirétroviraux de tout patient présentant une MK. Les principaux résultats ayant été obtenus avec l'association d'un inhibiteur de protéase et de deux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, nous préconisons cette association en première intention. La place des analogues non nucléosidiques (efavirenz et névirapine) et les associations de trois analogues nucléosidiques seront précisées par des études ultérieures. Dans un premier temps et dans les formes peu étendues, le traitement antirétroviral peut être essayé seul. La réponse est parfois lente et semble corrélée au gain de lymphocytes CD4.

Dans les formes localisées, on aura recours aux traitements locaux comme la cryothérapie ou les injections intralésionnelles de chimiothérapie.

Dans les formes plus étendues et/ou de mauvais pronostic, il faut recourir à un traitement par voie générale. Bien que les critères des essais ACTG ne soient pas idéaux, ils restent les critères de référence pour apprécier la réponse clinique (tableau III).

Dans les formes cutanées pures, éruptives, comportant moins de 10 lésions chez des sujets ayant plus de 200 CD4, le meilleur traitement reste l'IFN à des doses de 15 à 18 millions d'unités quotidiennes. Afin d'améliorer la tolérance, nous débutons par des doses de 9 millions d'unités et augmentons de 3 millions d'unités par semaine jusqu'à la dose de 18 millions. Le traitement, s'il est efficace (réponse partielle ou complète) doit être poursuivi pendant 2 mois. En l'absence de réponse, il doit être interrompu. Il n'y a actuellement pas de recul sur la réponse à l'IFN associé aux antirétroviraux qui, de toutes les façons, doivent être prescrits systématiquement. L'initiation du traitement doit être effectuée en milieu hospitalier et le patient sera éduqué quant aux effets secondaires et, s'il le désire, sur les modalités d'auto-injection.

Dans les localisations muqueuses, les résultats avec l'IFN sont plus décevants et la bléomycine représente une bonne alternative. Nous utilisons la voie intramusculaire à raison de 15 mg tous les 15 jours. Un traitement d'attaque de 15 mg/sem le premier mois peut également être proposé. Les premières injections doivent être réalisées sous surveillance médicale en raison du risque de choc à la bléomycine, puis les injections ultérieures peuvent être réalisées en ambulatoire. Un bilan de la fonction respiratoire doit être effectué avant le début du traitement et renouvelé en cas d'apparition de manifestations cliniques.

Dans les formes étendues et/ou viscérales, il faut recourir à la polychimiothérapie de type ABV, dont la réponse est dorénavant conditionnée par la réponse virologique et immunologique au traitement antirétroviral. Dans ce contexte, la daunorubicine liposomiale et les taxanes peuvent être essayés soit d'emblée soit surtout en cas d'échec de la poly-chimiothérapie.

(1) Pourcentage dans les essais avant l'ère des combinaisons antirétrovirales.