Dermatomyosite

1 - GÉNÉRALITÉS

La dermatomyosite fait partie du groupe des myopathies inflammatoires qui comprend également la polymyosite et la myosite à inclusions. Elle s’en distingue par l’existence de lésions cutanées caractéristiques, une physiopathologie probablement différente et le risque d’être associée à un cancer. Ces myopathies inflammatoires sont rares (incidence estimée inférieure à 10/million/an). Leur traitement, essentiellement empirique, repose sur la corticothérapie générale, les immunosuppresseurs et les perfusions de fortes doses d’immunoglobulines dans l’hypothèse d’une auto-immunité dirigée contre le muscle.

1.1 - DIAGNOSTIC CLINIQUE

On continue à utiliser les critères proposés en 1975 par Bohan et Peter, bien qu’ils soient mal adaptés à certaines variantes, en particulier aux formes « amyopathiques ». Ces critères sont :

— un déficit musculaire proximal symétrique ;

— une élévation des enzymes musculaires sériques ;

— des signes de myopathie à l’électromyogramme ;

— une biopsie musculaire montrant une myopathie inflammatoire ;

— des signes cutanés typiques.

Le diagnostic est possible en présence de deux critères, probable avec trois, certain avec quatre.

Les signes cutanés typiques sont l’éruption héliotrope du visage, l’érythème en bande du dos des mains (« papules » de Gottron ) des genoux ou des coudes, les anomalies douloureuses (« signe de la manucure ») du lit de l’ongle associant érythème péri-unguéal, télangiectasies et hypertrophie de la cuticule. Plus rarement, on peut observer des plaques érythémateuses du tronc ou des membres à évolution poïkilodermique ou nécrotique, des lésions de panniculite, des papules folliculaires...

Le déficit musculaire est d’intensité variable. Il est souvent sous-estimé par les malades qui l’analysent plutôt comme une fatigue. Il est plus marqué aux racines des membres et aux muscles du tronc. Il peut être évalué par un « testing musculaire » ou par des manœuvres cliniques simples (accroupissement, port d’une charge avec bras tendus, passage de la position allongée à la position assise sans l’aide des mains...). Dans les formes les plus graves, la maladie peut empêcher la marche. L’atteinte ORL est assez fréquente, allant d’une légère dysphonie à des troubles de déglutition menaçants. Exceptionnellement, une atteinte des muscles respiratoires peut imposer une ventilation mécanique.

1.2 - HISTOPATHOLOGIE

L’histologie cutanée n’est pas spécifique, montrant des lésions inflammatoires discrètes de l’interface dermo-épidermique, proches de celles du lupus cutané subaigu mais avec uneimmunofluorescence directe en règle négative.

La biopsie d’un muscle cliniquement atteint montre une infiltration de cellules mononuclées autour des vaisseaux et de fibres musculaires atrophiques et/ou nécrotiques. Alors que les études immunopathologiques initiales suggéraient que des lésions de vascularite étaient la cause probable des altérations musculaire, les travaux plus récents apportent des données hétérogènes sur le rôle possible de lymphocytes cytotoxiques et de cytokines produites par les cellules endothéliales activées.

1.3 - AUTRES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

• Enzymes : l’élévation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK), d’aldolase, de lactate déshydrogénase (LDH) et d’alanine aminotransférase (ALAT) est habituelle, de façon souvent modérée et dissociée. Le dosage des CPK est l’examen le plus spécifique et le plus utile à la surveillance.

• Électromyogramme : il montre des signes d’atteinte myogène (potentiels polyphasiques, fibrillations...) et l’absence de signes d’atteinte neurogène.

• Auto-anticorps : une grande variété d’auto-anticorps plus ou moins spécifiques d’antigènes musculaires peut être retrouvée. Leur intérêt pratique est mal évalué. Seuls les anti-Jo-1 peuvent être facilement obtenus. Leur présence indique un risque accru d’atteinte pulmonaire.

• Imagerie musculaire : les autres moyens de documenter l’existence et/ou la gravité des lésions musculaires (IRM, spectroscopie d’émission au ³²P, scintigraphie) ne sont pas validés pour une utilisation en routine...

• Recherche d’un cancer associé : voir ci-dessous.

1.4 - VARIANTES CLINIQUES

Dermatomyosite associée à un cancer

L’association a été démontrée par plusieurs études épidémiologiques. Limitée au deux ou trois premières années d’évolution de la dermatomyosite, elle concerne 10 à 30 p. 100 des cas chez l’adulte. Sont principalement associés les cancers du sein et de l’ovaire chez la femme, ceux du poumon, du tube digestif et des organes génitaux chez l’homme.

La recherche d’un cancer paraît légitime dans tous les cas chez l’adulte, avec plus d’insistance en cas d’âge supérieur à 45 ans, de lésions cutanées très étendues et/ou nécrotiques, de résistance au traitement, marqueurs de risque accru.

Dermatomyosite sans déficit musculaire ou « amyopathique »

Elle est définie par l’existence de signes cutanés typiques en l’absence de déficit musculaire avec un recul de plus de six mois, avec ou sans anomalies discrètes des enzymes, de l’EMG ou de la biopsie musculaire. Elle peut être associée à un cancer, probablement aussi souvent que les formes avec myopathie.

Dermatomyosite associée à une autre « connectivite »

L’association est beaucoup moins fréquente que pour les polymyosites ; il s’agit le plus souvent de lupus érythémateux systémique.

Dermatomyosite de l’enfant

Elle se distingue par la fréquence des calcinoses (40 p. 100 environ) et des atteintes viscérales, en particulier gastro-intestinales. Elle n’est pas associée au cancer.

Dermatomyosites induites

La D-pénicillamine, l’hydroxyurée (signes purement cutanés) et les hypolipidémiants de la famille des statines (atteinte surtout musculaire) ont été incriminés dans de rare cas. La rémission n’est habituellement pas obtenue par le seul arrêt du traitement inducteur.

2 - RETENTISSEMENT PHYSIQUE ET PSYCHOLOGIQUE

En phase aiguë, la maladie est en général incompatible avec une activité professionnelle ou de loisirs comportant des efforts physiques. Une myocardite n’est pas rare si elle est recherchée systématiquement, le plus souvent sans retentissement clinique. Une pneumopathie interstitielle est présente dans environ 20 p. 100 des cas.

Le pronostic vital est très mauvais dans les formes associées à un cancer (ce dernier étant souvent inaccessible à un traitement curatif), il est également mis en cause dans les autres formes (mortalité 10 à 20 p. 100 à deux ans).

La récupération musculaire est souvent incomplète et peut laisser un déficit résiduel de sévérité variable. Les signes cutanés ont parfois une évolution atrophique affichante. La calcinose peut gêner les activités manuelles fines et entraîner des poussées inflammatoires douloureuses et fébriles. La guérison n’est pas définitivement acquise, il existe un risque de récidive même après des années de rémission.

3 - INFORMATION AUX MALADES

• Mécanismes : c’est une maladie auto-immune touchant la peau et surtout les muscles, de cause inconnue, ni contagieuse, ni transmissible génétiquement. Le risque de cancer associé justifie des examens qui seront à répéter dans quelques mois si la maladie ne régresse pas rapidement. Les activités physiques violentes sont à éviter en phase de poussée, mais le maintien d’une activité musculaire régulière et d’une rééducation physique sont indispensables pour limiter les séquelles. L’exposition solaire aggrave les lésions cutanées et doit être limitée

• Observance : l’arrêt brutal du traitement peut être responsable d’un déficit musculaire grave et lentement réversible.

• Surveillance : elle comprend l’impact de la « fatigue » musculaire sur les activités quotidiennes, la valeur d’alarme de la dysphonie, de la dysphagie, des fausses routes, de la toux.

• Impact social et professionnel : variable, il dépend en phase aiguë de l’intensité du déficit musculaire, plus tard des lésions cutanées atrophiques, de la calcinose et du déficit musculaire résiduel.

4 - STRATÉGIE DE SURVEILLANCE

4.1 - CLINIQUE

Le déficit musculaire est le critère majeur de surveillance. Il peut être évalué par « testing musculaire » qui cote chaque muscle sur une échelle de 0 (absence totale d’activité) à 5 (force normale). Ces scores sont peu adaptés à la dermatomyosite : les scores des muscles atteints sont rarement inférieurs à 3 et de nombreux territoires sont normaux, donnant une impression d’ensemble faussement rassurante et peu sensible aux changements. L’évolution de la maladie est mieux appréciée par des manœuvres cliniques simples (accroupissement, port d’une charge avec bras tendus, passage de la position allongée à la position assise sans l’aide des mains...) et des scores de fonction.

4.2 - EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

L’évolution des CPK est le meilleur critère biologique de surveillance. En cas d’amyotrophie importante, les CPK sont abaissées ; des valeurs remontant vers la limite haute de la normale doivent faire redouter une récidive subaiguë.

En cas de doute, un EMG, voire une biopsie ou une IRM peuvent aider à préciser l’évolutivité de la myopathie inflammatoire et à la différencier de la myopathie induite par les corticoïdes.

5 - OUTILS DE TRAITEMENT

5.1 - TRAITEMENT DE FOND

Efficacité démontrée

Seules la corticothérapie générale (AMM, consensus d’expert) et les immunoglobulines intraveineuses (hors AMM, essai contrôlé) ont une efficacité qui peut être considérée comme démontrée.

Corticothérapie générale

Elle n’a jamais fait l’objet d’essai contrôlé et les arguments de son efficacité ne reposent en fait que sur l’expérience accumulée et les comparaison historiques. La réduction de mortalité et l’amélioration de la myopathie ont été suffisamment spectaculaires pour que la corticothérapie générale soit considérée comme le traitement de première intention de la dermatomyosite.

• Produit : en France on utilise le plus souvent la prednisone (Cortancyl^®) par voie orale et la méthylprednisolone (Solu-Médrol^®, Méthylprednisolone Dakota Pharm^®) quand une administration parentérale est nécessaire. Ce dernier produit est parfois jugé comme à plus haut risque de myopathie cortisonique, ce qui fait préférer la prednisone par voie orale. Ces choix ne sont fondés sur aucune étude et d’autres corticoïdes pourraient certainement être utilisés en respectant les équivalences de doses indiquées dans le dictionnaire Vidal^®.

• Dose d’attaque : on s’accorde sur une dose quotidienne de 1 à 2 mg/kg de prednisone (ou dose équivalente d’un autre corticoïde) en une ou deux prises. L’administration un jour sur deux est déconseillée.

Dans les formes graves, en particulier chez l’enfant, les « bolus » de méthylprednisolone par voie intraveineuse, à la dose de 10 à 20 mg/kg, restent souvent utilisés dans l’espoir d’un contrôle plus rapide, d’une économie en dose cumulée et d’une réduction des effets secondaires. Cependant aucun des rares essais qui, dans d’autres maladies sensibles aux corticoïdes, ont comparé des doses orales standard à des bolus n’a montré un avantage de ces derniers.

• Durée de traitement : la dose d’attaque sera maintenue jusqu’à l’obtention d’une amélioration musculaire nette et de la normalisation des CPK. Cela peut demander jusqu’à trois mois de traitement. La dose quotidienne sera alors diminuée progressivement, pour une durée totale de corticothérapie générale de 12 à 24 mois.

• Effets secondaires : les doses fortes et prolongées de prednisone induisent des complications chez 25 à 50 p. 100 des malades. La myopathie aux corticoïdes pose des problèmes spécifiques car elle est difficile à distinguer d’une évolution subaiguë de la dermatomyosite. Les imageries (IRM, scintigraphie) peuvent aider à la distinction. L’utilisation de biphosphonate pour la prévention de l’ostéoporose est licite (pas de risque sur la survenue ou l’aggravation de la calcinose voire bénéfice, opinion d’experts non formellement démontrée).

Immunoglobulines intraveineuses

À côté de nombreuses publications anecdotiques encourageantes, un essai contrôlé a démontré l’efficacité de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses, en association aux corticoïdes et à des immunosuppresseurs, pour l’amélioration à court terme de formes corticodépendantes ou corticorésistantes. Cet essai n’incluait qu’un faible nombre de patients et les Ig IV ne peuvent donc pas être considérées comme un traitement de première intention. Une étude ouverte des Ig IV en première intention s’est d’ailleurs avérée décevante. La dermatomyosite est une indication reconnue des Ig IV mais n’est pas dans la liste des indications des AMM. C’est un traitement de seconde intention des formes corticorésistantes ou corticodépendantes.

• Produits : il n’existe aucun argument suggérant une efficacité supérieure de l’un des produits actuellement sur le marché français (Endoglobuline^®, Gammagard^®, Tégéline^®, Sandoglobuline^®), dont aucun n’est d’ailleurs celui utilisé dans l’essai contrôlé américain. Le choix sera dicté par des considérations de sécurité, de disponibilité et de prix .

• Doses : la dose standard est de 2 g/kg par cure, en perfusion continue lente soit sur deux jours (1 g/kg/j), soit sur cinq jours (0,4 g/kg/j). Le premier schéma (utilisé dans l’essai contrôlé) est habituellement préféré.

• Durée : les cures sont répétées toutes les trois semaines ou tous les mois pendant trois à six mois.

• Effets secondaires : des effets secondaires mineurs sont observés dans environ 10 p. 100 des cas. Les réactions graves sont rares : réactions anaphylactiques (en général, liées à la présence d’anticorps anti-IgA chez des malades ayant un déficit en IgA ; on peut alors utiliser des Ig déplétées en IgA) ; méningites lymphocytaires ; insuffisance rénale aiguë par précipitation tubulaire de saccharose (risque plus important en cas d’atteinte rénale préalable qui justifie alors une réduction de posologie et/ou le choix d’Ig IV n’utilisant pas de saccharose dans le solvant). Reste enfin, s’agissant de produits d’origine humaine préparés à partir du plasma de nombreux donneurs, la hantise de la transmission d’agents infectieux connus (risque devenu négligeable) ou encore inconnus.

Efficacité probable

Immunosuppresseurs

Aucun essai contrôlé n’a démontré leur efficacité. L’expérience accumulée suggère une efficacité probable en association aux corticoïdes, voire seuls dans des formes peu aggressives.

• Produits : ont été utilisés dans des cas isolés ou de courtes séries ouvertes : le cyclophosphamide (Endoxan^®), l’azathioprine (Imurel^®), le chlorambucil (Chloraminophène^®) le méthotrexate (Méthotrexate^®, Ledertrexate^®, Novatrex^®) la ciclosporine (Sandimmun^®, Néoral^®), le mycophénolate mofétil (Cellcept^®), la fludarabine (Fludara^®). Le méthotrexate et la ciclosporine sont les produits les plus utilisés. Les doses de méthotrexate sont habituellement de 20 à 30 mg, parfois plus, en administration unique chaque semaine. Les risques sont bien connus et détaillés par ailleurs. La ciclosporine est utilisée à doses assez fortes (5 à 10 mg/kg/j). À ces doses, les effets secondaires (détaillés par ailleurs) sont assez fréquents.

Antipaludéens de synthèse

L’hydroxychloroquine (Plaquenil^®) et la chloroquine (Nivaquine^®) sont souvent prescrits, seuls ou en addition à d’autres traitements, pour le contrôle des signes cutanés. Leur efficacité est probable, moins nette cependant que pour les lésions cutanées du lupus. La dose standard (1 cp/j de chloroquine ou 2 cp/j d’hydroxychloroquine) pourra être modulée en fonction du poids et de l’efficacité.

Traitements anecdotiques

Dans des formes graves, corticorésistantes des traitements d’exception ont été proposés : irradiation des territoires ganglionnaires, autogreffe de moelle...

Récemment les anti-TNF et les anti-CD20 ont été essayés dans des cas isolés ou des séries trop limitées pour permettre un jugement sur leur intérêt potentiel.

5.2 - TRAITEMENTS ADJUVANTS

Rééducation

La rééducation musculaire active entreprise de façon lentement progressive dès le contrôle des signes musculaires inflammatoires, en particulier des douleurs, a démontré son efficacité en terme de retour plus rapide à une activité physique normale (essai contrôlé). L’adjonction de créatine au régime a également un effet favorable (essai contrôlé)

Traitement des calcinoses

Il n’y a pas d’autre traitement préventif de leur survenue que le traitement précoce de la myosite, en particulier chez l’enfant. Les poussées inflammatoires douloureuses, invalidantes, voire fébriles qui compliquent parfois les calcinoses diffuses sont en règle très sensibles à la colchicine (Colchicine^®, Colchimax^®) ou aux AINS. Les lésions isolées gênantes peuvent bénéficier d’une exérèse chirurgicale.

6 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

6.1 - DERMATOMYOSITE COMMUNE DE L’ADULTE

L’hospitalisation s’impose en cas d’atteinte pulmonaire ou de troubles de la déglutition, qui exposent au risque d’une décompensation brutale, ou si la mobilité du malade est très compromise. Dans les autres cas, le traitement peut être effectué en ambulatoire.

On débute en général par la prednisone seule, par voie orale, à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/j en fonction de la sévérité du tableau clinique. On peut associer d’emblée un immunosuppresseur dans les formes graves et/ou s’il existe un risque d’intolérance aux corticoides qui incite à raccourcir autant que possible la durée de corticothérapie générale.

L’efficacité du traitement est habituellement appréciable en 10 à 15 jours : disparition des douleurs, arrêt de l’aggravation du déficit musculaire, voire ébauche de récupération, diminution des CPK. Même si le bénéfice semble modeste cela signifie que la dose utilisée est probablement suffisante. Dès ce stade, il faut prescrire une rééducation musculaire active. La dose d’« attaque » sera maintenue tant que l’amélioration continue et après normalisation du taux de CPK, pour une durée deux à trois mois le plus souvent. On entreprendra alors une diminution progressive.

Une résistance des signes musculaires au traitement d’attaque, une récidive lors de la décroissance de la corticothérapie générale font envisager :

— l’augmentation des doses de corticoïdes ;

— des cures d’immunoglobulines (qui sont vraisemblablement le meilleur choix de traitement associé) ;

— l’association d’un immunosuppresseur.

Les lésions cutanées sont souvent peu sensibles à ces traitements et justifient toujours une photoprotection, souvent l’adjonction d’antipaludéens. Les inhibiteurs de calcineurine topiques pourraient être utiles (avis d’experts).

6.2 - CAS PARTICULIERS

Dermatomyosite associée à un cancer

En cas d’atteinte musculaire patente, il faut débuter une corticothérapie générale aux mêmes doses que dans la dermatomyosite commune et engager le traitement du cancer, dont la mise en rémission, malheureusement rarement prolongée, est essentielle à l’évolution de la dermatomyosite

Dermatomyosite sans déficit musculaire

En l’absence de déficit musculaire patent (qui peut se développer dans les semaines suivant l’apparition des signes cutanés), il ne semble pas nécessaire d’entreprendre une corticothérapie générale. Les antipaludéens sont souvent suffisants, sinon le méthotrexate peut être prescrit, le tacrolimus topique est une alternative.

Dermatomyosite avec atteinte pulmonaire

La gravité du pronostic justifie l’utilisation d’emblée, en association à la corticothérapie générale, de la ciclosporine ou d’un immunosuppresseur autre que le méthotrexate.

Dermatomyosite juvénile

Dans les formes graves, avec vascularite, la ciclosporine ou le methotrexate peuvent être associés d’emblée à la corticothérapie générale.