Corticothérapie locale

L’utilisation topique cutanée de corticostéroïdes a commencé au début des années 50 avec Sulzberger [10] qui découvrit l’efficacité de l’hydrocortisone en application locale dans certaines pathologies cutanées inflammatoires ou prolifératives. Par la suite, des composés dérivés plus puissants ont été synthétisés et les indications des dermocorticoïdes se sont multipliées. L’absence de schéma thérapeutique précis a conduit initialement à une utilisation « anarchique » des dermocorticoïdes, avec apparition d’effets indésirables sévères responsables d’une appréhension tenace des prescripteurs et des malades vis à vis de ces traitements. Cette mauvaise réputation des dermocorticoïdes n’a pas lieu d’être car ces traitements ont révolutionné la prise en charge de nombreuses dermatoses. Leur utilisation doit cependant respecter des règles qui permettent dans l’immense majorité des cas d’éviter les effets secondaires.

1 - MODE D’ACTION [1, 11, 14]

1.1 - ACTIVITÉ ANTI-INFLAMMATOIRE

Ce sont les propriétés anti-inflammatoires des dermocorticoïdes qui sont les plus utiles en pratique clinique. Comme pour les corticoïdes systémiques, les corticoïdes cutanés agissent via des récepteurs intra-cytosoliques. En effets, des récepteurs aux glucocorticoïdes ont été mis en évidence dans les cellules épidermiques (kératinocytes) et dans les cellules dermiques (fibroblastes). L’activité anti-inflammatoire est liée aux effets des glucocorticoïdes sur les médiateurs de l’inflammation (cytokines...) dont les mécanismes ont été développés dans le chapitre "corticothérapie générale".

L’effet vasoconstricteur dermique fait partie intégrante de l’activité anti-inflammatoire. Il permet localement de diminuer l’érythème et l’oedème et donc d’agir sur les manifestations cliniques de l’inflammation. Cette propriété de vasoconstriction sert de support au test de McKenzie qui permet de comparer sur la peau humaine l’efficacité des différents corticoïdes entre eux et d’établir ainsi une échelle de puissance. En effet, il existe une corrélation assez fidèle entre l’intensité de la vasoconstriction, quantifiée par le blanchiment de la peau, et l’activité anti-inflammatoire du dermocorticoïde testé [7].

1.2 - ACTIVITÉ ANTIMITOTIQUE (OU ANTIPROLIFÉRATIVE)

Les dermocorticoïdes inhibent la multiplication cellulaire et la synthèse du DNA de tous les composants cellulaires de la peau. Les kératinocytes subissent une diminution de taille et d’index mitotique conduisant à une atrophie épidermique, toutefois réversible. Les mélanocytes se raréfient provoquant un effet dépigmentant à long terme. La synthèse de collagène et de protéoglycanes par les fibroblastes du derme est diminuée et la structure des fibres élastiques est altérée par les corticoïdes, ceci ayant pour conséquence une atrophie dermique difficilement réversible, source de vergetures définitives. Ces propriétés sont à l’origine d’effets indésirables locaux, mais peuvent aussi être utilisées dans un but thérapeutique, en particulier dans le psoriasis (diminution du "turn-over" des kératinocytes) ou dans les cicatrices chéloïdes (effet atrophiant dermique recherché).

1.3 - ACTIVITÉ IMMUNOSUPPRESSIVE

Les dermocorticoïdes modifient les fonctions immunitaires en diminuant le nombre de cellules de Langerhans, en altérant la fonction de présentation de l’antigène des cellules de Langerhans aux lymphocytes T, ainsi que la prolifération des lymphocytes T et l’activité cytotoxique des lymphocytes.

1.4 - NOUVELLES MOLÉCULES [8]

La recherche dans le domaine des dermocorticoïdes s’oriente depuis quelques années vers la production de nouveaux dérivés possédant une activité anti-inflammatoire du même ordre que les dérivés plus anciens, mais induisant moins d’effets secondaires qu’eux. Ce nouveau groupe comprend le prednicarbate, l’aceponate de methylprednisolone et le furoate de mométasone. Des études in vitro et in vivo semblent montrer que ces dérivés ont un effet atrophiant et suppresseur moins marqué que les dérivés plus anciens. Ces conclusions méritent cependant confirmation.

2 - CLASSIFICATION (TABLEAU I)

Il existe actuellement en France une vingtaine de corticoïdes différents utilisés sous forme topique cutanée. En raison de la variétés des excipients proposés pour une même molécule et des associations multiples (antibactériens, antiseptiques, antifongiques, anesthésiques locaux, acide salicylique), il existe une centaine de spécialités contenant des dermocorticoïdes disponibles sur le marché. La puissance d’un corticoïde topique dépend de la structure chimique de la molécule, de son affinité pour les récepteurs, de sa concentration dans le véhicule et de la nature du véhicule. La classification utilisée est basée d’une part sur le test de vasoconstriction de McKenzie corrélé à l’activité anti-inflammatoire du produit et d’autre part sur des données d’essais cliniques. Ces tests doivent être pratiqués avec le produit destiné à la commercialisation afin de prendre en compte l’ensemble des facteurs influençant la puissance finale du dermocorticoïde. Même si elle reste indicative, cette classification est importante en pratique quotidienne car elle permet de choisir la formulation la plus appropriée en terme de rapport bénéfice/risque. Elle comporte en France 4 niveaux de puissance :

- activité anti-inflammatoire très forte (classe I) ;

- activité anti-inflammatoire forte (classe II) ;

- activité anti-inflammatoire assez forte (classe III) ;

- activité anti-inflammatoire modérée (classe IV).

Cette classification française correspond à l’inverse de la classification internationale, elle sera vraisemblablement amenée à changer dans l’avenir dans un soucis d’harmonisation, comme cela a été demandé lors de la conférence de consensus sur la prise en charge de la dermatite atopique de l’enfant [Ann Dermatol Venereol, 2005, 132 :1S24]. Les dermocorticoïdes d’activité anti-inflammatoire très forte correspondront ainsi à la classe (ou niveau) IV, les dermocorticoïdes de faible activité représentant la classe (ou niveau) I.

3 - PHARMACOCINÉTIQUE [11]

3.1 - BIODISPONIBILITÉ CUTANÉE

Après application cutanée, le dermocorticoïde doit dans un premier temps être relargué à partir de la préparation. La pénétration se fait ensuite par voie trans-épidermique (trans et inter-kératinocytaire) et transfolliculaire. Elle dépend des caractéristiques intrinsèques de la molécule (polarité, liposolubilité, taille...), mais de nombreux autres facteurs influencent la pénétration cutanée. Ils sont énumérés dans le tableau II et les principaux sont détaillés ci-dessous.

Nature de l’excipient

L’excipient donne sa forme galénique au dermocorticoïde et participe pour une grande part à l’activité de la spécialité. Les pommades sont constituées d’excipients gras comme la vaseline qui renforcent la pénétration par un effet occlusif : l’excipient forme une barrière hydrophobe à la surface de la peau empêchant l’évaporation de l’eau en surface et augmentant ainsi l’hydratation de la couche cornée. La pénétration du principe actif peut être multipliée par un facteur 10 dans un épiderme bien hydraté. Le propylène glycol augmente la solubilité et favorise donc la pénétration ; il peut suffire à faire passer un corticoïde de la classe forte à la classe très forte. Les dermocorticoïdes sont le plus souvent formulés dans des émulsions, soit "eau dans huile" proche des pommades avec effet occlusif, soit "huile dans eau" sous forme de crème, d’emploi plus agréable, de bonne pénétration et ayant un moindre effet occlusif. Les autres formulations sont les gels semi-solides, très agréables d’emploi mais de pouvoir pénétrant inférieur à celui des crèmes et les lotions, le plus souvent solutions hydro-alcooliques.

Additifs

L’adjonction d’autres molécules au dermocorticoïde peut favoriser ou au contraire retarder la pénétration. Par exemple, l’adjonction d’un kératolytique comme l’acide salicylique ou d’un agent hydratant de la kératine comme l’urée augmente la pénétration du corticoïde.

Occlusion

L’occlusion favorise la pénétration cutanée des dermocorticoïdes en augmentant l’hydratation de la couche cornée, la température locale, la durée du contact. Elle peut ne pas être recherchée et être à l’origine d’une apparition rapide des effets secondaires : les couches des nourrissons, les grands plis, les pansements sont sources d’occlusion dont il faut tenir compte. Mais l’occlusion peut être une aide thérapeutique en facilitant la pénétration et donc en augmentant l’efficacité des dermo-corticoïdes. Elle est facilement réalisée à l’aide de films plastiques et est indiquée pour les dermatoses particulièrement résistantes couvrant une faible surface telles que les atteintes palmoplantaires et du cuir chevelu. Elle doit être limitée dans le temps et est à éviter en cas de surinfection.

Localisation

La couche cornée est la barrière principale à l’absorption cutanée. Son épaisseur varie selon la localisation et l’âge. Elle est mince aux paupières, aux plis, au scrotum qui sont des zones de pénétration cutanée accrue, très exposées aux risques d’effets secondaires. Elle est au contraire épaisse aux paumes et aux plantes, zones où la pénétration des dermocorticoïdes est beaucoup plus faible. Les rapports d’absorption de l’hydrocortisone en fonction de la localisation sont indiqués dans le tableau III.

Nature de la dermatose traitée

Dans les dermatoses exfoliatrices et/ou inflammatoires (dermatite atopique, psoriasis érythrodermique, pemphigoïde bulleuse), la couche cornée est altérée et laisse pénétrer le principe actif beaucoup plus facilement que la peau normale ; l’effet réservoir peut disparaître dans certaines dermatoses, ce qui ne semble pas être le cas dans la dermatite atopique. Dans le psoriasis en plaques, l’absorption n’est pas modifiée.

Âge

L’absorption des dermocorticoïdes est plus importante chez le nouveau-né prématuré et, à un moindre degré chez le sujet âgé (amincissement de la couche cornée). Chez le nouveau-né à terme et l’enfant, il semble ne pas exister pas de différence significative de perméabilité par rapport à la peau de l’adulte. C’est surtout l’importance du rapport surface corporelle/poids qui explique la rapidité d’apparition des effets secondaires systémiques.

3.2 - EFFET RÉSERVOIR

Les dermocorticoïdes ont la capacité de s’accumuler dans la couche cornée de l’épiderme pour être relargués ensuite progressivement vers les couches plus profondes de l’épiderme et le derme. C’est l’effet "réservoir" qui explique qu’une seule application par jour soit largement suffisante dans la grande majorité des cas. L’augmentation du nombre d’applications quotidiennes peut toutefois se justifier pour des dermatoses dans lesquelles l’effet réservoir est diminué, voire annulé.

3.3 - TACHYPHYLAXIE

Ce phénomène se traduit en pratique par l’apparition d’une tolérance, c’est à dire finalement d’une résistance de la dermatose au traitement après applications prolongées et ininterrompues. La tachyphylaxie apparaît d’autant plus vite que le corticoïde est plus puissant, et pour une même molécule, que la concentration est plus forte. Ce phénomène ne concerne pas les effets secondaires qui ont tendance à s’accentuer.

4 - INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Les dermocorticoïdes représentent un traitement symptomatique et non étiologique de nombreuses dermatoses inflammatoires primitives. Ils ont une action rapide sur les symptômes liés à l’inflammation, en particulier sur un prurit éventuel. Les principales indications sont listées dans le tableau IV, en fonction de la puissance des dermocorticoïdes. Dans la dermatite atopique, malgrès leur effet « pro-infectieux », les dermocorticoïdes permettent de réduire la colonisation par le staphylocoque [9]. Dans le cas d’une surinfection staphylococcique patente (suintement purulent, croûtes mellicériques), un traitement anti-infectieux (antibiothérapie générale ou locale, antiseptie locale) est souvent utile, mais ne doit pas retarder l’initiation de la corticothérapie locale.

Depuis quelques années, la corticothérapie locale de très forte activité est utilisée en France dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse. Dans cette indication, les doses d’attaque utilisées sont très importantes (20 à 40 g/jour), et ce schéma thérapeutique offre une efficacité au moins équivalente à la corticothérapie générale mais avec une meilleure tolérance que celle-ci.

Les dermocorticoïdes sont contre-indiqués dans toutes les dermatoses infectieuses et en particulier au cours des dermatoses virales qui pourraient s’aggraver en évoluant vers la nécrose et l’extension. Ils sont également contre-indiqués sur des lésions d’acné, de rosacée et d’érythème fessier.

5 - MODALITÉS D’UTILISATION

5.1 - CHOIX DU DERMOCORTICOÏDE

Le choix de la puissance du dermocorticoïde dépend du type de l’affection et donc de l’état de la peau à traiter. Dans les dermatoses chroniques, il est nécessaire de choisir en première intention le dermocorticoïde d’activité la plus faible capable de contrôler les symptômes. Il faut également tenir compte de l’étendue de l’affection car plus la surface traitée est importante, plus les effets systémiques sont à redouter. Le siège des lésions et l’âge du patient conditionnent également le choix. Les dermocorticoïdes d’activité très forte doivent être réservés à des dermatoses particulières comme des plaques résistantes de psoriasis, les atteintes palmo-plantaires. Les dermocorticoïdes d’activité forte sont à éviter sur le visage en utilisation chronique et chez l’enfant. Les dermocorticoïdes d’activité assez forte à modérée sont utiles pour les zones de peau très fragiles comme les paupières. Ils servent également de relais aux dermocorticoïdes plus forts.

5.2 - CHOIX DE L’EXCIPIENT

Le choix de l’excipient est lui aussi fonction de la dermatose à traiter. Les pommades sont adaptées aux lésions très sèches, non suintantes et propres ainsi qu’aux dermatoses kératosiques mais sont contre-indiquées dans les plis ou sur les lésions suintantes (risque de macération) pour lesquelles les crèmes sont indiquées. Les lotions et gels alcooliques sont adaptés aux zones pileuses et en particulier au cuir chevelu et sont contre-indiquées en cas de lésions suintantes. Les gels, très cosmétiques, ne sont pas toujours bien tolérés avec possibilité d’irritation locale. Ce sont les crèmes qui sont les plus utilisées car très agréables du point de vue cosmétique. Les lésions buccales peuvent être traitées par des tablettes adaptées, par des aérosols ou par des bases fluides. Les préparations magistrales de dermocorticoïdes possèdent de nombreux inconvénients car elles entraînent des modifications de l’excipient initial qui risquent d’altérer sa stabilité et de réduire l’efficacité du principe actif. De plus, une contamination bactérienne est toujours possible. Il existe en pratique une palette suffisante de spécialités commercialisées pour répondre à toutes les indications.

5.3 - RYTHME ET TECHNIQUE D’APPLICATION

Traitement d’attaque : compte tenu de l’effet réservoir et du risque de tachyphylaxie, la posologie rationnelle est de 1 application quotidienne. Elle est de 2 applications par jour en cas d’altération de la couche cornée. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Dans les dermatoses aiguës, le dermocorticoïde peut être arrêté de façon rapidement progressive. Dans les dermatoses chroniques, l’arrêt doit être lentement progressif en espaçant les applications pour éviter un rebond de la dermatose, une application 1 jour sur 2 puis 1 jour sur 3 avant l’arrêt. La décroissance peut être facilitée par l’utilisation alternée d’un dermocorticoïde de classe plus faible et/ou d’un émollient.

Traitement d’entretien : dans les dermatoses chroniques comme la dermatite atopique ou le psoriasis, quelques essais ont étudié l’intérêt d’un traitement d’entretien faisant suite au traitement d’attaque, dans le but de limiter le nombre et l’intensité des poussées. Une étude menée chez 54 adultes ayant une dermatite atopique modérée à sévère a évalué un schéma thérapeutique sur 20 semaines : après 4 semaines de traitement quotidien par propionate de fluticasone 0,05 p. 100 (activité forte), des applications intermittentes de ce même dermocorticoïde 2 jours consécutifs par semaine pendant 16 semaines permettraient de maintenir l’efficacité initiale et d’espacer ou de prévenir les rechutes de façon significative par rapport au placebo (39 p. 100 de rechutes versus 68 p. 100). Ce résultat s’accompagnait d’une absence d’atrophie cutanée ou de retentissement sur le cortisol plasmatique [12]. Seule la fluticasone a demandé et obtenu l’indication « traitement d’entretien » dans la dermatite atopique.

Dans le psoriasis, deux essais randomisés ont évalués l’intérêt d’un traitement d’entretien par 3 applications hebdomadaires de dermocorticoïdes de forte activité après blanchiment par un traitement d’attaque. Ces essais montrent globalement que le traitement d’entretien multiplie par 3 les chances de rester en rémission [3, 4].

La prescription doit toujours être clairement écrite, en mentionnant précisément la décroissance progressive (nombre de jours pour chaque palier) et en indiquant le nombre de tubes à utiliser et son poids (ex : 2 tubes de 15 g) pour éviter les surdosages. Le dermocorticoïde doit être étalé en couche fine avec un léger massage pour le faire pénétrer. Le port de gants est conseillé pour la personne réalisant des applications répétées et/ou étendues afin d’éviter les effets secondaires locaux et généraux d’une corticothérapie locale intense. La technique de l’occlusion est souvent de prescription spécialisée doit être et réservée aux lésions très épaisses, résistantes, de surface limitée, aux atteintes des paumes et des plantes et parfois du cuir chevelu.

6 - EFFETS SECONDAIRES

Ils apparaissent d’autant plus vite et sont d’autant plus marqués que le dermocorticoïde est puissant, surtout en cas d’utilisation prolongée et/ou sous occlusion. À niveau d’activité identique, les dérivés halogénés ne sont pas responsables d’une majoration du risque d’effets secondaires par rapport aux dérivés non halogénés.

6.1 - EFFETS SECONDAIRES LOCAUX (TABLEAU V)

Lorsqu’ils sont utilisés pendant des périodes courtes et sans occlusion, les dermocorticoïdes sont sans effet secondaire important. De rares réactions locales de type irritation, prurit, sensation de brûlure, sécheresse, desquamation peuvent survenir, le plus souvent attribuées à l’excipient. L’effet secondaire local le plus souvent observé est l’atrophie au site d’application survenant lors des traitements prolongés. L’amincissement de l’épiderme survient même après de courtes périodes d’application et est dû à une diminution du nombre et de la taille des kératinocytes. Les autres complications locales sont essentiellement liées à l’action antiproliférative et antisynthétique.

6.2 - EFFETS SECONDAIRES SYSTÉMIQUES

Après pénétration dans les différentes couches de la peau, le corticoïde passe dans la circulation systémique. La quantité de principe actif y parvenant dépend donc des facteurs influençant la pénétration cutanée. Les effets systémiques sont les mêmes que ceux de la corticothérapie générale. Les plus fréquemment rapportés sont un syndrome de Cushing, un retard de croissance chez l’enfant (rattrapé après l’arrêt du traitement), un diabète, une hypertension artérielle, une ostéoporose, un ulcère gastrique, une rétention hydrosodée et le freinage de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien avec insuffisance surrénale aiguë à l’arrêt du traitement. Le cortisol plasmatique peut être abaissé même après une corticothérapie locale brève. Cependant, ces effets systémiques ne se manifestent cliniquement que très rarement, après utilisation prolongée (souvent abusive), sur de grandes surfaces, de dermocorticoïdes puissants. Les enfants, en particulier les nourrissons, y seraient plus exposés en raison d’un rapport surface corporelle/poids élevé.

6.3 - ALLERGIES DE CONTACT (TABLEAU VI) [2, 5, 6]

Elles sont exceptionnelles et se voient essentiellement chez des patients ayant des dermatoses chroniques et donc traités séquentiellement par de multiples dermocorticoïdes. Elles doivent être suspectées lors de la résistance au traitement d’une dermatose classiquement corticosensible. Cette sensibilisation peut être due aux excipients, ou aux produits associés. Récemment ont été décrites des allergies de contact dues aux stéroïdes eux mêmes. Les dermocorticoïdes peuvent être classés en quatre groupes (A, B, C et D) au sein desquels existent des allergies croisées.

Les dermocorticoïdes du groupe A (hydrocortisone et ses dérivés) sont plus allergisants que ceux du groupe B (acétonide de triamcinolone, amcinonide et dérivés), puis du groupe D (esters dont hydrocortisone-17-butyrate, clobétasone-17-propionate,...). Ceux du groupe C (bétaméthasone, déxaméthasone et dérivés) donnent rarement des allergies. Le pivalate de tixocortol est un bon marqueur pour tester les allergies aux dermocorticoïdes du groupe A. Le budésonide détecte les allergies aux dermocorticoïdes du groupe B et du groupe D. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après administration de la même molécule par voie systémique mais sont extrêmement rares.

6.4 - INJECTIONS INTRALÉSIONNELLES

Elles peuvent être utilisées pour des lésions localisées pour lesquelles les topiques les plus puissants sont insuffisants. Leurs principales indications sont les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes. Les dérivés de la triamcinolone sont les plus couramment employés. Les effets secondaires sont les mêmes que ceux qui ont déjà été mentionnés mais l’atrophie peut être plus prononcées avec atteinte de l’hypoderme.

7 - SURVEILLANCE DU TRAITEMENT

La surveillance d’une corticothérapie locale prolongée doit être guidée par le risque d’apparition d’effets secondaires locaux ou généraux. La quantification du nombre de tubes utilisés sur une période donnée est un moyen simple de rechercher une sous ou une sur-consommation de dermocorticoïde. Chez les enfants, le suivi systématique de la courbe de croissance permet de dépister un éventuel retard. Dans les cas rares d’utilisation massive de dermocorticoïdes de puissance forte ou très forte, la surveillance se rapproche de celle d’une corticothérapie générale.

8 - ASSOCIATIONS ET PRÉPARATIONS MAGISTRALES

L’association à des anti-infectieux (antiseptique, antibiotique ou antifongique) n’est pas justifiée. La plupart du temps, son utilisation témoigne d’une incertitude diagnostique. Le bénéfice thérapeutique n’a jamais été démontré. De plus, il existe des risques de sensibilisation en ce qui concerne la néomycine, la polymyxine, la pristinamycine.

L’acide salicylique ou l’urée augmentent la pénétration du dermocorticoïde. Le risque de pénétration de l’acide salicylique chez l’enfant est important et doit être pris en considération.

Les préparations magistrales de dermocorticoïdes (y compris la simple dilution par une base neutre) possèdent de nombreux inconvénients car elles entraînent des modifications de l’excipient initial qui risquent d’altérer la stabilité physico-chimique et de réduire l’efficacité du principe actif. De plus, une contamination bactérienne est toujours possible. Il existe en pratique une palette suffisante de spécialités commercialisées pour répondre à toutes les indications.

L’échelle des prix se situe entre 1,54 et 4,05 € le tube/flacon.

Tous les dermocorticoïdes de ce tableau sont remboursés à 65 p. 100 à l’exception du Célestoderm^®, Célestoderm relais^® et des dermocorticoïdes d’activité faible, non remboursés.