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Podophylline et podophyllotoxine

19 juillet 2016, par TRINH-KHAC JP. & GONIN J.

1 - PODOPHYLLINE

La podophylline, résine de podophylle, est extraite des rhizomes et des racines de plantes vivaces du genre Podophyllum (famille des Podophyllaceae). Les deux sources les plus utilisées pour la production de podophylline sont les espèces P peltatum et hexandrum. Il existe trois variétés : peltatum, hexandrum et pleianthum [1, 2]. On trouve Podophyllum peltatum à l’Est des Etats-Unis et au Canada. Elle est connue sous le nom de pomme de Mai (ainsi que sous d’autres noms : wild lemon, racoon-berry, duck’s foot, mandrake, qui est à l’origine d’une confusion avec la mandragore). Podophyllum hexandrum (plus connue sous le nom de Podophyllum emodi, jusqu’au changement de taxonomie en 1979) [2] est rencontrée en Asie de l’Est, dans une région recouvrant l’Afghanistan, l’Himalaya, le Nord de l’Inde et la Chine. Podophyllum pleianthum est la variété taïwanaise.

La production de podophyllotoxine (extrait de la podophylline) se fait à partir de l’exploitation des espèces végétales, ce qui menace progressivement la survie dans son habitat naturel de la variété hexandrum, notamment depuis la découverte de son usage dans la synthèse de plusieurs agents anti-cancéreux, mais également dans d’autres applications (cf infra) [3]. Depuis, de nombreuses autres plantes non reliées au genre Podophyllum se sont révélées être des sources potentielles, bien que de rendement plus faible, en podophylline (genévrier, thuya, cerfeuil, cèdre de Californie, lin,…) [2]. Des recherches botaniques ont donc ouvert la voie à la culture in vitro de la plante dans le but de sauvegarder l’espèce et d’assurer les meilleures conditions d’extraction de podophyllotoxine [11]. La production de synthèse reste pour l’instant commercialement inenvisageable. Il a toutefois été mis au point une méthode d’extraction à partir de micro-organismes fungiques qui apporte d’importants espoirs, même si elle demande à être optimisée en vue d’une biosynthèse du composé à plus large échelle [12].

Actions pharmacologiques : Bien que ses agents actifs ne soient isolés et utilisés que depuis 1880, son usage médical, à partir d’une forme brute, non purifiée est connu depuis le début de notre ère par de nombreuses cultures de par le monde. Plusieurs composants principaux de structure voisine, lui confèrent ses propriétés (les effets pharmacologiques seront détaillés dans le paragraphe relatif à la podophyllotoxine). La 4-demethyl-podophyllotoxine et la podophyllotoxine, la deoxypodophyllotoxine, la podophyllotoxone sont présentes dans les variétés peltatum et hexandrum. Cette dernière est appréciée en raison d’une concentration en podophyllotoxine plus importante [4]. La variété peltatum diffère des autres variétés par une plus forte concentration en α-peltatine et β-peltatine [2]. Les difficultés de fabrication de la podophylline entraînent des variations importantes de concentration des différents dérivés actifs d’un lot à l’autre et permettent d’expliquer la variabilité de l’efficacité et de la tolérance du produit, y compris chez un même individu. De plus l’instabilité du produit ne permet pas sa conservation dans de bonnes conditions [5].

Modalités d’utilisation : la podophylline s’utilise en préparation magistrale : en solution alcoolique ou diluée dans de la vaseline ou du propylène glycol à des concentrations pouvant varier de 10 à 30 p. 100. Les applications peuvent être renouvelées chaque semaine jusqu’à la disparition des lésions. En cas de persistance de lésions, une autre méthode thérapeutique doit être utilisée.

Indications : l la podophylline est utilisée pour traiter les condylomes acuminés génitaux masculins, anaux et vulvaires, en dehors de la grossesse (voir précautions d’emploi). Les résultats sont favorables dans 30 à 45 p. 100 des cas. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les préparations à base de Podophyllum hexandrum et sur les lésions siégeant sur le prépuce ou le fourreau de la verge.

La podophylline a aussi été proposée comme traitement des verrues plantaires, voire des verrues vulgaires. La mauvaise absorption à travers la couche cornée est invoquée pour en expliquer la mauvaise efficacité [6].

Effets indésirables du traitement : les effets secondaires locaux surviennent dans 20 à 25 p. 100 des cas, le plus souvent modérés, mais plus importants dans 2 à 4 p. 100 des cas. L’inflammation causée par l’application locale peut s’accompagner d’un phénomène nécrotique, auquel peut s’associer une irritation des tissus adjacents en cas de contact prolongé. Elle se manifeste sous forme de prurit, de douleur, d’érythème et d’érosions. On les observe surtout dans certaines localisations (plis, muqueuses, zones de macération) ou en cas d’applications trop étendues, notamment à une concentration élevée. L’utilisation sur une peau lésée peut être à l’origine d’abcès ou d’ulcérations. Indépendamment de ces réactions caustiques, un phénomène d’hypersensibilité peut être observé, notamment en cas de présence de bois de gaiac (Guaiacum officinale) contaminant certains lots de podophylline, ou de teinture de benjoin fréquemment inclus dans l’excipient [6]. La podophylline contient naturellement des dérivés au pouvoir mutagène (flavonoïdes), parmi lesquels la quercétine [5, 7] et le kaempherol [5]. Ces molécules pourraient augmenter l’effet oncogénique local induit par le virus HPV.

Les effets systémiques sont dus à la résorption du produit, notamment après l’application sur une muqueuse ou une peau irritée, ou sur une trop grande surface. Une fièvre, des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, ileus intestinal), hépatotoxiques, neurologiques (polynévrites, somnolence, confusion, coma), hématopoïétiques (anémie, neutropénie, thrombocytopénie), voire des décès (notamment après applications sur de larges surfaces à traiter [5]) ont pu être observés. Il n’y a pas d’antidote connu en cas d’intoxication. La podophylline est tératogène pour le fœtus (retards de croissance, polynévrites, malformations cardiaques, malformation des membres, décès), d’où la contre-indication formelle d’utilisation en cas de grossesse.

Précautions d’emploi, surveillance du traitement et contre-indications : elles doivent être strictes étant donnés les risques potentiels. L’effet de la préparation est extrêmement variable et dans certains cas, peut inciter les patients à une utilisation excessive, conduisant à des effets indésirables. Ceci a conduit à formuler des recommandations afin d’en limiter l’importance [6] :

– l’application doit être faite par un médecin expérimenté, pour que soient bien respectées les règles d’utilisation ;

– l’application doit toujours être suivie d’un lavage soigneux à l’eau savonneuse ;

– la première application doit être maintenue en place 1 heure avant d’être rincée. Si celle-ci a été bien tolérée, les temps d’application ultérieurs peuvent être prolongés, sans dépasser 2 à 4 heures selon la concentration et la localisation ;

– la peau saine juxta lésionnelle peut être protégée par l’application de pâtes inertes ;

– en cas d’apparition d’une dermatose prurigineuse, une sensibilisation à la teinture de Benjoin doit être évoquée et l’usage d’un excipient à base d’huile minérale doit être préféré. Les préparations utilisées doivent être exemptes de bois de gaiac ;

– il est conseillé de ne pas utiliser les préparations anciennes ou dénaturées (décolorées, sèches, avec présence de dépôts). L’instabilité du produit qui a une tendance naturelle à cristalliser (le rendant inactif), incite à demander une nouvelle préparation extemporanée (valable 2 à 3 jours) pour chaque traitement [7] ;

– il faut limiter l’emploi de la préparation à des surfaces limitées et éviter tout contact en peau lésée ;

– l’absorption de boissons alcoolisées est déconseillée pendant plusieurs heures après les applications locales ;

– sont contre-indiqués : l’usage pendant la grossesse, l’allaitement et l’application dans certaines localisations (langue, muqueuse buccale, lésions vaginales, de l’exocol et autour du méat urétral).

La podophylline est un traitement efficace sur les condylomes acuminés moyennant des précautions rigoureuses. Comme tous les autres traitements proposés, elle vise à éliminer les lésions visibles mais ne met pas à l’abri des récidives, le génome viral persistant dans les tissus périphériques. Les avantages en terme d’efficacité et de tolérance qu’offre la podophyllotoxine font que ce traitement n’est plus recommandé en première intention [5].

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