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Antifongiques

14 septembre 2005, par FEUILHADE DE CHAUVIN M.

1 - POLYÈNES

La découverte en 1950, par Azen et Brown, de la nystatine, antibiotique efficace par voie orale pour traiter les candidoses bucco-digestives, a ouvert l’ère de l’antibiothérapie antifongique. En 1955, un autre polyène, l’amphotéricine B, est proposé par Gold et Vandeputte. Il apparaît comme une révolution thérapeutique car il est actif sur les mycoses du tube digestif et sur la plupart des mycoses viscérales. Il peut être administré par voie orale et par voie intraveineuse

• Mode d’action : ces polyènes produits par des Streptomyces sp. forment des complexes insolubles avec les stérols membranaires des champignons, surtout avec l’ergostérol qui est absent des cellules humaines. Ces complexes permettent une fuite des métabolites intracellulaires qui aboutit à une inhibition de la croissance des champignons.

Seule l’amphotéricine B administrée par voie intraveineuse possède une action systémique. Les autres formulations n’ont qu’une action locale.

1.1 - AMPHOTÉRICINE B IV

Il existe aujourd’hui plusieurs formulations par voie intraveineuse : l’amphotéricine B dite conventionnelle (Fungizone®) et des préparations incluant la molécule d’amphotéricine B dans des lipides sous forme de liposomes (Ambisome®) ou dans des sortes de rubans lipidiques (Abelcet®).

• Pharmacocinétique : la molécule d’amphotéricine B est très liée aux protéines plasmatiques (90 p. 100), mais sa distribution dans l’organisme et sa pharmacocinétique demeurent encore très mal connues. Son élimination semble surtout biliaire et, en partie, urinaire.

• Indications : ce sont :

- les mycoses profondes à levures : candidoses, cryptococcose, etc. ;

- les mycoses profondes à moisissures : aspergillose, mucormycose, fusariose, etc. ;

- certaines mycoses tropicales disséminées : blastomycose, histoplasmose, paracoccidioïdomycose, sporotrichose, etc.

Elle est inefficace sur les dermatophytes et dans certaines mycoses tropicales dues à Cocccidioides immitis et à certains agents d’entomophtorose, de basidiobolose, de chromomycose, etc. Elle a une activité variable sur Pseudallescheria boydi (= Scedosporium apiospermum), responsable de mycoses profondes chez des greffés d’organes.

L’amphotéricine B IV demeure à ce jour le produit de référence pour le traitement des mycoses profondes, qu’il s’agisse d’infections à levures (candidose, cryptococcose, etc.) ou d’infections à moisissures (aspergillose, mucormycose, fusariose, etc.) [3, 24].

Elle est indiquée dans le traitement des mycoses « tropicales » avec localisations viscérales lorsqu’elles ne peuvent bénéficier d’un traitement par voie orale par un autre antifongique ou s’il s’avère inefficace (blastomycose, histoplasmose, paracoccidioïdomycose, sporotrichose disséminée, etc.). Cette efficacité a toutefois des limites (voir ci-dessus).

Alors que les souches de levures ou de moisissures sont exceptionnellement résistantes in vitro, des échecs thérapeutiques s’observent lorsque le patient immunodéprimé ne recouvre pas ses propres défenses immunitaires, car l’amphotéricine B n’a qu’une action fongistatique aux doses thérapeutiques utilisées.

• Modalités d’utilisation [18] : complexée avec des sels biliaires, la molécule d’amphotéricine B conventionnelle s’administre en perfusion intraveineuse dans du soluté de glucose à 5 p. 100 (sans adjonction d’autres éléments). Cette suspension doit être régulièrement agitée. La dose efficace curatrice de 0,5 à1,5 mg/kg/j est atteinte en 2 à 4 jours.

• Interactions médicamenteuses : une action synergique avec la 5-flucytosine est démontrée in vitro et in vivo et s’avère bénéfique dans le traitement des méningites, notamment cryptococciques. L’association permet de diminuer la dose d’amphotéricine B et donc sa toxicité.

Un effet antagoniste a été constaté avec le kétoconazole chez l’animal atteint d’aspergillose pulmonaire invasive : cela peut s’expliquer par les modalités d’action des produits sur la membrane cellulaire fongique.

• Effets secondaires : de nombreux effets indésirables sont attribués à la molécule lors des perfusions : fièvre, frissons, troubles digestifs, phlébite, voire collapsus, fuite de potassium et de magnésium, acidose tubulaire.

Sa toxicité est avant tout rénale et porte principalement sur le tubule ; elle se manifeste après plusieurs jours de traitement. La néphrocalcinose tubulaire est constante. Il est nécessaire de corriger l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et la perfusion rénale (chute de débit de filtration glomérulaire d’environ 40 p. 100). Des effets toxiques hématologiques, hépatiques et neurologiques sont également rapportés.

Le produit est injectable localement (intrarachidien, intra-articulaire, etc.), mais l’’irritation provoquée (par exemple, une arachnoïdite) limite cette indications aux cas désespérés.

Les formulations lipidiques sont nettement moins toxiques pour le rein et présentent une meilleure tolérance lors des perfusions.

• Surveillance du traitement : elle comporte au moins une fois par semaine une surveillance de la fonction rénale, de la numération-formule sanguine et de la fonction hépatique. L’administration de ce médicament est réservée au milieu hospitalier ou parfois à l’hospitalisation à domicile sous surveillance médicale.

1.2 - POLYÈNES À USAGE LOCAL

Il s’agit de la nystatine (Mycostatine®) et de l’amphotéricine B (Fungizone®).

• Indications : elles sont résumées au tableau I.

• Interaction médicamenteuses : avec les préparations, les comprimés et la suspension buvable, qui ne sont pratiquement pas absorbés par la muqueuse digestive, il n’y a pas de passage systémique et donc pas d’interaction médicamenteuse.

• Effets secondaires : exceptionnellement, des réactions locales d’irritation ont été rapportées avec la Fungizone® lotion. Avec les préparations, les comprimés et la suspension buvable, quelques troubles digestifs (nausée, vomissement, diarrhée) sont possibles, mais la tolérance est habituellement bonne.

• Possibilités de remboursement : les médicaments sont remboursés à 65 p. 100 par la Sécurité sociale.

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