Xeroderma pigmentosum

1 - REMERCIEMENTS

Ce chapitre a été écrit grâce à l’aide de l’EADV, de la Fondation René Touraine et de Thérapeutique Dermatologique.

2 - PRÉSENTATION

Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie autosomique récessive rare caractérisée par une hypersensibilité à l’exposition au soleil et une augmentation considérable du risque des cancers de la peau et des muqueuses induits par les rayons ultraviolets.

Le XP a été décrit pour la première fois au 19^e siècle, mais ce n’est que plus tard que le lien mécanistique entre l’hypersensibilité aux UV, les anomalies de la réparation de l’ADN, les mutations somatiques et le cancer de la peau a été établi. Les patients souffrant de XP présentent des anomalies génétiques responsables d’une diminution de leur capacité de réparation de l’ADN. En conséquence, les lésions induites par les UV persistent et entraînent un cancer de la peau. Le XP est caractérisé par des modifications actiniques sévères qui entraînent l’apparition précoce de cancers de la peau, diverses manifestations oculaires et parfois des anomalies neurologiques. Les génotypes et les phénotypes peuvent être très variés, ce qui complique le diagnostic clinique ainsi que le diagnostic moléculaire et génétique. Un traitement optimal implique d’éviter toute exposition au soleil et d’établir le diagnostic et le traitement des néoplasies associées.

3 - SIGNES ET SYMPTÔMES

Le XP est caractérisé par une variabilité importante au plan du phénotype et les corrélations entre le génotype et le phénotype sont particulièrement compliquées : en effet, les manifestations cliniques ne sont pas prévisibles en fonction du type d’anomalie génétique. On distingue toutefois quelques dénominateurs communs à tous les cas de XP : photophobie, hypersensibilité cutanée au rayonnement UV, lésions cutanées actiniques, cancers au niveau des zones de la peau et des membranes muqueuses des yeux et de la bouche exposées aux UV et, chez certains patients, dégénérescence neurologique progressive. Les mutations génétiques du XP sont responsables de différentes entités cliniques. La photosensibilité, les anomalies neurologiques et le cancer de la peau sont des caractéristiques pathologiques importantes qui permettent de distinguer trois entités distinctes : le XP, la trichothiodystrophie et le syndrome de Cockayne. Il existe plusieurs maladies apparentées ou ayant des caractéristiques communes ou similaires ; elles forment une famille de syndromes incluant des anomalies neurologiques, oncologiques, cutanées et du développement, notamment. Les patients souffrant de XP présentent divers signes qui dépendent de la sévérité de leur maladie.

Peau :

À la naissance, la peau est normale, mais les signes et symptômes cutanés apparaissent habituellement chez l’enfant, avant l’âge de 2 ans. Les signes de vieillissement cutané prématuré sont pratiquement universels, sous forme de taches de rousseur et de pigmentations de type lentigo, au niveau des zones exposées au soleil. Les lésions actiniques s’accumulent et mènent à une poïkilodermie, caractérisée par des plaques d’hyperpigmentation et d’hypopigmentation, une atrophie et des télangiectasies.

Les patients atteints de XP qui ont moins de 20 ans courent un risque de carcinome basocellulaire et de carcinome épidermoïde de la peau 10 000 fois supérieur à celui des sujets sains, et un risque de mélanome 2 000 fois supérieur. Les patients atteints de XP peuvent développer des centaines de cancers de la peau. L’âge moyen au moment du diagnostic de cancer cutané est de 8 ans, mais les cancers peuvent apparaître dès la troisième ou la quatrième année de vie.

Yeux :

Entre 40 et 80 % des personnes souffrant de XP présentent des anomalies oculaires dues à une altération de l’ADN des cellules épithéliales de la conjonctive, de la cornée, du cristallin et des paupières, due aux UV. Les patients peuvent souffrir de photophobie, de conjonctivite, de kératite, pouvant mener à une opacification de la cornée, une cataracte et la formation d’un ptérygion, une hyperpigmentation des paupières et la chute des cils. Le risque de cancers affectant les tissus de l’œil exposés au soleil est aussi multiplié par 1 000.

Système nerveux :

Entre 20 et 30 % des patients atteints de XP présentent des anomalies neurologiques débutant à des âges variés, dont la sévérité et la vitesse d’évolution sont variables. On suppose que ces anomalies résultent des lésions de l’ADN dues au métabolisme oxydatif et entraînant l’apoptose et la perte progressive de neurones.

L’atteinte neurologique du XP inclut une surdité de perception progressive, un déclin cognitif, des troubles de la parole et de la démarche, une perte de la motricité fine et une dysphagie. Avant l’âge de 20 ans, les patients atteints de XP courent un risque de cancer du cerveau et d’autres cancers du système nerveux central 50 fois supérieur à la normale environ. La seconde cause de décès des patients atteints de XP est la dégénérescence neurologique.

 Le XP est aussi associé à une leucoplasie, à une érythroplasie et à une multiplication par 100 000 du risque de cancers de la langue. Le carcinome épidermoïde de la pointe de la langue touche les patients de moins de 20 ans et connaît une évolution progressive lente. Des incidences plus élevées de chéilite actinique et de carcinome épidermoïde de la lèvre ont aussi été signalées.

Les personnes souffrant de XP courent aussi un risque 10 à 20 fois supérieur d’autres cancers internes : sarcome, cancer du poumon, de l’utérus, du sein, du pancréas, de l’estomac, du rein et du testicule, et leucémies.

4 - QUI EST AFFECTÉ ET QUELLES SONT LES CAUSES ?

Le XP est présent partout dans le monde et touche tous les groupes ethniques et tous les phototypes. Bien que la prévalence du XP soit variable géographiquement, elle est d’environ 1/250 000.

Le rôle du rayonnement UV, cause des cancers cutanés, et l’importance d’un système intact de réparation de l’ADN pour assurer une protection sont bien connus et particulièrement bien démontrés chez les patients atteints de XP, pathologie dans laquelle les lésions causées par les UV augmentent la fréquence et l’apparition précoce de mélanomes et de cancers de la peau autres que le mélanome. De fait, le génome humain est exposé en permanence à des menaces endogènes et exogènes affectant l’intégrité de l’ADN, et le rayonnement UV est l’une des causes les plus fréquentes des lésions de l’ADN. Les patients qui souffrent de XP présentent des anomalies moléculaires affectant les gènes des composantes de la voie de réparation par excision de nucléotide (REN). Cette cascade, mécanisme comportant plusieurs étapes associées à au moins 28 gènes, vise à détecter et à réparer les lésions de distorsion de l’hélice d’ADN provoquées par les UV. Ces anomalies sont responsables de l’hypersensibilité au rayonnement UV, avec accumulation de lésions de l’ADN dues aux UV non réparées, ce qui favorise soit l’apoptose cellulaire, contribuant au vieillissement cutané et oculaire accéléré, soit une transformation cellulaire débouchant sur le développement de cancers.

5 - DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT

Le diagnostic du XP est habituellement un diagnostic clinique confirmé ensuite au niveau moléculaire. Les critères cliniques de XP incluent la présence d’une peau xérotique, hyperpigmentée et/ou hypopigmentée, légèrement desquamante au niveau des zones exposées au soleil, des brûlures importantes après une exposition minime au soleil, une apparition précoce de modifications actiniques sévères et de nombreuses lésions cutanées prémalignes et malignes. Un test génétique moléculaire de détection de mutations des gènes XP est disponible et permet de confirmer le diagnostic. Pour le diagnostic moléculaire du XP, on peut utiliser des tests fonctionnels de réparation de l’ADN, des analyses d’expression génétique et protéique et des analyses de la séquence des gènes affectés. Le diagnostic du XP requiert la coopération de plusieurs spécialités cliniques, des méthodes d’imagerie et de la génétique humaine.

Le traitement du XP est délicat car il s’agit d’une maladie multisystémique ; aucun traitement des causes n’est en outre disponible et, généralement, lorsque le le diagnostic est établi, des lésions tissulaires importantes sont déjà présentes. Une prise en charge optimale nécessite un suivi régulier du patient par une équipe de médecins, en fonction de la sévérité des manifestations cliniques. Un diagnostic précoce est extrêmement important, et une mise en place immédiate de mesures strictes et constantes de protection contre les UV est indispensable. Un examen régulier de la peau pour permettre le diagnostic et le traitement précoces des lésions pré-malignes et malignes doit être mené pour améliorer le pronostic. Les lésions cutanées, oculaires et buccales associées au XP doivent être traitées en suivant les directives thérapeutiques standard qui incluent traitements topiques, électrodessication et curetage ou excision chirurgicale. Les rétinoïdes à haute dose par voie orale peuvent réduire le nombre de tumeurs cutanées. Cependant, en raison de leurs effets systémiques toxiques prévisibles, ils ne doivent être utilisés que chez les patients qui ont de nombreuses tumeurs nouvellement apparues. Les procédures de resurfaçage telles que la greffe de peau d’épaisseur totale, la dermabrasion et les peelings chimiques et l’application topique d’enzymes de réparation xénogéniques sous forme de crème (photolyase ou endonucléase T4, enzyme bactérienne de réparation de l’ADN) se sont avérées efficaces comme prophylaxie supplémentaire du cancer de la peau chez les patients atteints de XP. Récemment, le vismodegib, inhibiteur oral de la voie de signalisation hedgehog, a donné des résultats prometteurs dans le traitement du carcinome basocellulaire nodulaire, et un traitement par protéine anti-apoptose 1 a entraîné très efficacement une régression des métastases du mélanome et du cancer cutané autre que le mélanome, en particulier dans le carcinome basocellulaire métastatique avec amplification du ligand de mort cellulaire programmée 1.Le rôle de la thérapie génique n’est à ce jour pas clair et des recherches doivent encore être menées pour en évaluer l’applicabilité clinique.

6 - CONSEILS DE PRISE EN CHARGE

Les mesures de prévention doivent débuter dès l’enfance. Une fois le diagnostic établi, la famille doit être informée au sujet du XP et des méthodes de protection cutanée et oculaire, et des documents d’instruction doivent être fournis pour l’école ; une prise de contact avec des associations d’aide aux patients peut être utile afin d’identifier les ressources disponibles pour la famille. Il est indispensable d’éviter très largement toute exposition au soleil, ce qui implique l’utilisation d’écrans solaires à indice de protection élevé, le port de vêtements à manches longues, de chapeaux à larges bords et de lunettes absorbant les UV à l’extérieur. Il est aussi recommandé d’appliquer aux fenêtres des films dotés de filtres anti-UV et de vérifier le niveau d’UV de l’environnement à l’aide d’instruments de mesure adéquats. Toutes les sources de rayonnement UV, que cela soit à domicile, à l’école ou dans l’environnement de travail, doivent être identifiées et éliminées lorsque c’est possible. Les patients atteints de XP courent un risque lorsqu’ils sont exposés même à des sources très faibles de rayonnement UV et ils doivent prendre des précautions à l’intérieur en se protégeant des lampes fluorescentes, halogènes et à vapeur de mercure ; ils doivent aussi de préférence se tenir à distance des fenêtres. Une protection adéquate contre l’exposition au soleil peut prédisposer à une déficience en vitamine D ; une supplémentation doit donc être mise en place systématiquement pour ces patients.

On doit enseigner aux patients comment reconnaître les nouvelles lésions et surveiller les modifications des lésions cutanées préexistantes (taille et couleur). Une documentation photographique complète de toute la surface cutanée peut être particulièrement utile à la détection précoce du cancer de la peau chez les patients souffrant de XP. Des examens des yeux doivent avoir lieu périodiquement et l’atteinte neurologique, qui est souvent diagnostiquée avec retard, doit être surveillée en mettant en particulier l’accent sur la détection et la prise en charge de la perte auditive. Les patients atteints de XP doivent aussi être avertis qu’ils doivent éviter de fumer et éviter aussi le tabagisme passif, qu’ils doivent être protégés en peropératoire contre une exposition à des lumières nocives en cas d’intervention chirurgicale, et qu’ils doivent éviter tous les médicaments qui endommagent l’ADN.

Des tests génétiques peuvent être utilisés pour confirmer le diagnostic chez les patients, in utero et pour planifier toute future grossesse.

Le pronostic est variable selon la sévérité de la maladie, l’évitement des rayonnements UV et l’efficacité de la vigilance clinique. La non application des mesures de protection contre la lumière dans un climat où le rayonnement solaire est intense réduit fortement l’espérance de vie. Inversement, la mise en place précoce de mesures de protection anti-UV combinée à l’accès à des soins médicaux modernes, en particulier en l’absence d’atteinte neurologique, permet aux patients atteints de XP de bénéficier d’une espérance de vie normale.

Bien qu’un certain nombre de progrès aient été accomplis, il reste encore beaucoup à faire. Aujourd’hui, le traitement le plus approprié du XP est l’instauration précoce d’une protection contre la lumière UV et une surveillance clinique constante permettant d’identifier puis de traiter toutes les nouvelles lésions cutanées.

7 - RÉFÉRENCES

Feller L, Wood NH, Motswaledi MH, Khammissa RA, Meyer M, Lemmer J. Xeroderma pigmentosum : a case report and review of the literature. J Prev Med Hyg. 2010 ;51:87-91.

Lehmann J, Seebode C, Martens MC, Emmert S. Xeroderma Pigmentosum – Facts and Perspectives. Anticancer Res. 2018 ;38:1159-64.

DiGiovanna J, Kraemer K. Shining A Light On Xeroderma Pigmentosum. J Invest Dermatol. 2012 ;132:785–96

Lichon V, Khachemoune A. Xeroderma pigmentosum : beyond skin cancer. J Drugs Dermatol. 2007 ;6(3):281-8.

Lehmann J, Schubert S, Emmert S. Xeroderma pigmentosum : diagnostic procedures, interdisciplinary patient care, and novel therapeutic approaches. J Dtsch Dermatol Ges. 2014 ;12(10):867-72.

8 - LIENS UTILES

Vous trouverez d’autres informations sur les sites suivants :

Genodermatoses & Rare Skin Disoders Network

Orphanet

Vidéos éductives de FIMARAD (FIlière Santé MAladies RAres Dermatologiques) :

- Xeroderma pigmentosum : La photoprotection

- Maisons Départementales des Personnes Handicapées (MDPH ) - Projet de Vie

- Le certificat médical - MDPH

Les enfants de la lune (Site Officiel de l’Association Française pour le Xeroderma Pigmentosum)