Varicelle et zona

Le virus de la varicelle et du zona (VZV) appartient à la famille des Herpesviridae et représente avec les virus herpès simplex de types 1 et 2 la sous-famille des alpha-Herpesvirinae. Le VZV est un virus ubiquitaire qui se manifeste lors de la primo-infection par une éruption vésiculeuse caractéristique de la varicelle et lors des récurrences par une éruption de disposition métamérique correspondant au zona.

Le diagnostic est le plus souvent clinique dans les formes typiques, mais dans certaines situations (sujets immunodéprimés), on peut avoir recours à une confirmation virologique. L'histologie cutanée, en dehors de l'effet cytopathogène évocateur d'une infection par un virus de la sous-famille des alpha-Herpesvirinae, peut mettre en évidence dans certains cas des signes de vascularite a minima. L'isolement du virus sur des cellules épithéliales est délicat et la sérologie n'a d'intérêt que lorsque l'on doit instituer un traitement immunosuppresseur (greffe de moelle) ou lors de l'exposition d'une femme enceinte.

Bien que le plus souvent la varicelle soit une affection bénigne, des formes graves sont observées sur certains terrains (sujets immunodéprimés, femme enceinte, nouveau-né) et dans certaines localisations (œil). C'est dans ces situations que le recours à des thérapeutiques antivirales spécifiques et à des mesures préventives est souvent nécessaire. Notons que la prise en charge des infections à VZV a fait l'objet d'une conférence de consensus qui réunissait plusieurs spécialités dont les dermatologues [4].

1 - BASES DU TRAITEMENT

1.1 - MESURES GÉNÉRALES

Les principales complications observées au cours des varicelles de l'enfant sont liées à des complications infectieuses. Il faut donc lutter contre la surinfection bactérienne. On conseille l'application d'un antiseptique à large spectre et peu allergisant comme la chlorhexidine diluée à 0,05 p. 100. Dans le zona, on peut parfois préférer le nitrate d'argent à 0,5 p. 100 qui permettra en outre d'assécher les lésions suintantes. On conseille également une à deux douches quotidiennes plutôt que les bains qui favorisent la macération. La pratique des douches permet l'élimination des croûtes et peut diminuer le prurit. On peut conseiller de couper les ongles courts afin de limiter les lésions de grattage souvent source de surinfection bactérienne. Pour limiter le prurit, on peut avoir recours à la prescription d'antihistaminiques. Il faut éviter l'application de topiques souvent irritants et inutiles comme l'application de pommades antibiotiques. L'application de talc doit être évitée car favorisant peut-être des complications infectieuses graves.

1.2 - ANTIVIRAUX

Tous les antiviraux actifs sur le VZV sont virostatiques et agissent donc sur le virus en phase de réplication [1]. Ces traitements ne peuvent donc être indiqués qu'à la phase aiguë de l'infection. Les principales caractéristiques des antiviraux indiqués dans les infections à VZV sont présentées au tableau I.

Aciclovir

L'aciclovir (Zovirax^®) et son ester, le valaciclovir (Zélitrex^®), restent les molécules de référence pour la prise en charge des infections à VZV [1, 4]. L'aciclovir est un analogue de la 2'-désoxyguanosine et n'exerce son action antivirale qu'après avoir été métabolisé en dérivé triphosphate. La première phosphorylation ne peut être effectuée que par la thymidine kinase virale des virus herpès simplex 1 et 2 et du VZV. De ce fait, l'aciclovir ne peut être activé que dans les cellules infectées, d'où un index thérapeutique élevé avec peu d'effets secondaires. L'aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral par compétition avec la 2'-désoxyguanosine triphosphate comme substrat de l'ADN polymérase virale. L'incorporation de l'aciclovir triphosphate dans l'ADN viral est un phénomène irréversible car il n'est pas reconnu par l'exonucléase qui ne peut l'exciser. La forme triphosphate de l'aciclovir est au moins 30 à 50 fois plus inhibitrice de l'ADN polymérase virale que de son équivalent cellulaire. Dans les infections à VZV, du fait de sa faible biodisponibilité et afin d'obtenir des concentrations plasmatiques supérieures à la concentration inhibitrice 50 p. 100 (CI50), l'aciclovir doit être prescrit par voie intraveineuse ou par voie orale à de plus fortes posologies, notamment dans le zona ophtalmique (800 mg toutes les 4 à 6 heures), que pour les herpès virus simplex 1 et 2. Bien qu'il soit moins utilisé depuis l'apparition du valaciclovir et du famciclovir, la présentation en solution buvable garde son intérêt dans certaines situations chez le petit enfant (aciclovir en préventif chez les enfants immunodéprimés). Depuis 1998, le valaciclovir qui est une prodrogue de l'aciclovir et qui est trois à cinq fois mieux absorbé que ce dernier, permettra peut-être d'éviter dans nombre de situations le recours au traitement parentéral.

Famciclovir (Oravir^®)

Le famciclovir est l'analogue diacétyl-6-désoxy du penciclovir. Il est au moins aussi bien absorbé que le valaciclovir après administration orale et est rapidement métabolisé en penciclovir après désacétylation dans le tractus digestif, le sang et le foie. La demi-vie intracellulaire du famciclovir est particulièrement longue et autoriserait la prise unique quotidienne [1]. Le famciclovir a montré son efficacité dans la prise en charge thérapeutique du zona [10].

Foscarnet (Foscavir^®)

Le foscarnet est un analogue du pyrophosphate inorganique. C'est un inhibiteur de la polymérase virale. Il doit être administré par voie intraveineuse et est éliminé par voie rénale. Son emploi est donc limité, d'une part, par le recours obligatoire à la voie intraveineuse et, d'autre part, par les complications métaboliques qu'il peut entraîner. Les perfusions de foscarnet doivent être entourées d'une bonne hydratation afin de limiter le risque d'insuffisance rénale. La survenue initiale de complications muqueuses est limitée par le fractionnement des perfusions dans la journée. Des études récentes ont démontré l'efficacité du foscarnet dans le traitement d'infections à VZV résistantes à l'aciclovir [3].

1.3 - ANTALGIQUES

On distingue les algies de la phase aiguë, symptôme le plus fréquemment rapporté au cours du zona, des algies post-zostériennes qui correspondent aux douleurs persistant plus de 6 semaines après la guérison des lésions cutanées. Les algies post-zostériennes peuvent être observées après un intervalle libre sans douleurs de plusieurs semaines ou mois. La pathogénie des algies post-zostériennes est secondaire à l'atteinte neurologique directement due au virus VZV [7]. Le risque d'algies post-zostériennes augmente avec l'âge, avec une fréquence de plus de 70 p. 100 chez les sujets de plus de 70 ans. Il semble bien que les algies post-zostériennes soient plus fréquemment observées chez les femmes que chez les hommes. Les algies tardives persistant plus de 6 mois après l'épisode aigu sont également plus fréquentes avec l'âge.

Dans la stratégie de prise en charge des algies post-zostériennes, on distingue les traitements curatifs des traitements à visée préventive.

Traitement curatif des algies post-zostériennes établies

Les antalgiques ont le plus souvent peu d'effets sur les algies post-zostériennes. L'application d'anesthésiques locaux peut dans certains cas apporter une amélioration notable, mais le plus souvent transitoire.

La capsaïcine topique en crème à 0,025-0,075 p. 100 peut être utilisée avec un bénéfice variable. La capsaïcine est un inhibiteur de la substance P, principal neuromédiateur impliqué dans les sensations douloureuses à type de brûlure. Dans un essai randomisé, la capsaïcine s'est montrée efficace sur les algies post-zostériennes [11]. Malgré ces résultats, bon nombre d'investigateurs restent sceptiques sur l'utilisation de la capsaïcine dans les algies post-zostériennes [5].

Les neurotropes et principalement les antidépresseurs tricycliques sont les molécules pour lesquelles il existe le meilleur recul dans le traitement des algies post-zostériennes. L'amitriptyline à la posologie de 75 à 150 mg/j est une molécule dont l'efficacité a pu être démontrée dans plusieurs essais randomisés, avec une réduction de la douleur dans 40 à 60 p. 100 des cas [7]. Dans un essai randomisé versus placebo, la désipramine a montré une réduction des douleurs à 3 et 6 semaines, mais aucun essai n'a été réalisé comparant l'action de cette molécule versus l'amitriptyline. L'emploi des antidépresseurs tricycliques est cependant limité par les effets secondaires potentiels à type de confusion, de rétention urinaire ou de troubles du rythme cardiaque, que l'on peut observer chez les personnes âgées. Parmi les autres neurotropes, les benzodiazépines telles que le clonazépam à la dose de 5 mg peut être intéressant en cas d'algies paroxystiques. Parmi les anticonvulsivants, la carbamazépine à la posologie de 400 à 600 mg, en association ou non à la clomipramine à la posologie de 10 à 75 mg, a montré une certaine efficacité [7].

D'autres approches thérapeutiques peuvent être évoquées et tentées dans les algies post-zostériennes rebelles aux thérapeutiques conventionnelles. Nous citerons, la neurolyse chirurgicale et l'acuponcture. À ce jour, il n'existe pas d'essais randomisés comparant l'efficacité de thérapeutiques conventionnelles aux alternatives thérapeutiques comme l'acuponcture. L'analyse des essais « ouverts » montre une réduction dans près de 70 p. 100 des cas d'algies post-zostériennes par l'acuponcture et mériterait la mise en place d'essais randomisés [6] pour évaluer sa place dans la stratégie de la prise en charge des algies post-zostériennes.

Les algies post-zostériennes représentent la principale complication du zona. En cas d'échec des thérapeutiques conventionnelles bien menées, nous conseillons de ne pas trop tarder pour adresser le patient dans un centre de prise en charge de la douleur, car ces douleurs peuvent, par leur chronicité, retentir sur l'état général de patients souvent âgés.

Traitement préventif des algies post-zostériennes

Bien que cette notion soit controversée, c'est sur la base d'une possible réduction de la fréquence et de la durée des algies post-zostériennes que les antiviraux ont obtenu l'AMM pour le traitement précoce du zona du sujet immunocompétent de plus de 50 ans [2].

La corticothérapie par voie générale n'a pas d'action préventive sur la survenue d'algies post-zostériennes et ne doit plus être utilisée dans le traitement du zona.

1.4 - PROPHYLAXIE

Isolement

Il n'a pas sa place en cas de varicelle car la période de contagiosité maximale survient dans les cinq jours qui encadrent le début de l'éruption. Si l'hospitalisation est nécessaire, le patient doit être isolé au mieux dans une chambre à pression négative, surtout au contact de patients immunodéprimés.

Vaccin

Il s'agit d'un vaccin vivant atténué (souche Oka) qui n'est pas obligatoire en France. L'intérêt du vaccin a, cependant, été récemment souligné par une étude ayant permis l'analyse rétrospective des caractéristiques épidémiologiques des décès dus à une primo-infection par le VZV [9] ; 2 262 cas de décès dus à la varicelle ont été analysés. Les adultes et les enfants de plus de 4 ans ont des risques de décès 25 et 4 fois plus importants respectivement que les enfants âgés de moins de 4 ans. La plupart des sujets qui sont décédés en rapport avec une varicelle étaient bien portants avant la primo-infection par le VZV. En France, le vaccin est proposé en préventif chez des enfants immunodéprimés avant la baisse trop importante du système immunitaire, avec une extension à la fratrie et au personnel soignant en contact avec ses enfants. Notons que ce vaccin vivant peut être responsable de varicelle et/ou de zona. Un travail récent a, de plus, montré que le virus vaccinal pouvait être réactivé chez les sujets vaccinés [8]. Les auteurs ont suivi le titre des anticorps sur une période de 4 ans chez 4 631 enfants vaccinés. Ils ont remarqué que, chez les enfants qui avaient un titre relativement faible d'anticorps à 6 semaines (1/25), le titre augmentait avec le temps. Chez ces enfants, la fréquence d'épisodes d'infection clinique et d'augmentation significative du titre des anticorps (par un facteur 4) était supérieure au risque annuel d'exposition à la souche sauvage de VZV estimée à 13 p. 100. Ces données suggèrent que la souche vaccinale Oka persiste à l'état de latence in vivo et que'elle est susceptible d'être réactivée à la faveur d'une baisse de la protection immunologique. Cette étude suggère également que le titre des anticorps anti-VZV doit être régulièrement évalué chez les enfants vaccinés et qu'une injection de rappel peut être nécessaire en cas de titre trop faible.

Immunoglobulines

Les immunoglobulines spécifiques (Varitec^®) ne sont plus disponibles qu'en ATU directement auprès de l'Agence du médicament. L'indication des immunoglobulines est limitée et peut être proposée en cas de contage aux personnes ayant un déficit de l'immunité humorale, à la femme enceinte séronégative pour le VZV et au nouveau-né dont la mère aurait eu une varicelle dans les jours précédents l'accouchement.

2 - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Les indications des antiviraux ont été bien précisées par la conférence de consensus et sont représentées au tableau II.

2.1 - SUJET NON IMMUNODÉPRIMÉ

La varicelle et le zona non compliqué, en dehors du zona ophtalmique, ne nécessite qu'un traitement symptomatique. Dans les varicelles compliquées (atteinte pulmonaire...), le recours à l'aciclovir par voie intraveineuse est recommandé à la posologie de 10 mg/kg toutes les 8 heures chez l'adulte et de 500 mg/m² toutes les 8 heures chez l'enfant. En cas de zona ophtalmique, le traitement antiviral doit être institué avant les 72 heures qui suivent le début de l'éruption. Les deux antiviraux recommandés sont l'aciclovir à raison de 800 mg cinq fois par jour pendant 7 jours ou le valaciclovir à raison de 1 g trois fois par jour pendant 7 jours. Chez les sujets immunocompétents de plus de 50 ans et en cas de facteurs de risque d'algies post-zostériennes, on peut également prescrire soit de l'aciclovir soit du valiciclovir, selon les mêmes modalités de prescription.

2.2 - SUJET IMMUNODÉPRIMÉ

Le traitement de la varicelle et du zona des sujets immunodéprimés repose sur l'aciclovir intraveineux. La place des nouvelles molécules comme le valaciclovir reste à définir dans cette situation. Les posologies d'aciclovir recommandées sont de 10 mg/kg toutes les 8 heures chez l'adulte et de 500 mg/m² toutes les 8 heures chez l'enfant et l'adulte dénutri. On doit suspecter une résistance lorsque, après un traitement bien conduit par aciclovir intraveineux, les lésions continuent d'évoluer. Le mécanisme principal de la résistance du VZV à l'aciclovir est lié à la présence de mutations dans le gène codant la thymidine kinase virale. L'alternative thérapeutique repose sur le foscarnet. Les posologies recommandées de foscarnet dans le traitement des infections à VZV est de 80 mg/kg/j en deux perfusions d'au moins 2 heures chacune, en assurant une bonne hydratation afin de diminuer les risques de complications métaboliques et en particuliers rénales.

Le vaccin vivant atténué est proposé aux patients atteints de déficit immunitaire avant que le statut immunitaire ne soit trop effondré et en dehors de l'infection par le VIH.

2.3 - FEMME ENCEINTE

Le risque de contamination fœtale en cas de varicelle congénitale est de 8,5 p. 100. Au cours du premier trimestre, le risque de varicelle congénitale est estimé à 30 p. 100 et la conduite à tenir sur le plan thérapeutique est mal définie. C'est au cours du troisième trimestre que la varicelle peut être grave chez la mère du fait du risque d'atteinte pulmonaire. La conférence de consensus recommande le traitement par aciclovir intraveineux si l'éruption survient dans les 8 à 10 jours précédant l'accouchement, en cas de menace d'accouchement prématuré et dans les formes compliquées. En cas de varicelle survenant dans les 10 jours qui précèdent l'accouchement ou dans les 2 jours qui suivent l'accouchement, le nouveau-né doit être traité par aciclovir à la posologie de 20 mg/kg toutes les 8 heures pendant 10 jours.