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Maladie de Still à début pédiatrique ou "forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique"

17 septembre 2018, par QUARTIER P.

NOMS DE LA MALADIE

- Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique

- Maladie de Still à début pédiatrique

DÉFINITION DE LA MALADIE, CLINIQUE ET ÉVOLUTION

La maladie de Still à début pédiatrique a comme dénomination internationale consensuelle « Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique » (FS-AJI) [1]. Les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) correspondent à des maladies hétérogènes qui ont en commun l’arthrite, l’absence d’étiologie connue (diagnostics différentiels éliminés), un début avant 16 ans et une durée de plus de 6 semaines. L’appellation AJI a été proposée lors d’une réunion internationale de rhumatologues pédiatres experts à Durban en 1998 puis améliorée lors d’une seconde réunion à Edmondton en 2001 pour les arthrites sans étiologie reconnue qui débutent avant l’âge de 16 ans et persistent au minimum 6 semaines [1]. Cette appellation se substitue à celles plus anciennes d’Arthrite Chronique Juvénile (ACJ) et d’Arthrite Rhumatoïde Juvénile (ARJ) qui couvraient pour une large part les mêmes affections.

La FS-AJI est caractérisée de surcroît par l’existence de signes systémiques avec une présentation initiale « auto-inflammatoire » (activité dérégulée de l’immunité innée) associant des pics de fièvre élevée, une à plusieurs fois par jour, associés à de franches défervescences thermiques, des arthralgies et parfois d’emblée des arthrites, avec selon la définition au moins deux critères mineurs associés parmi un rash cutané fugaces, parfois une péricardite, des adénomégalies et/ou une hépato ou une splénomégalie qui peuvent cependant être modérées ou absentes.

Des « critères diagnostics provisionnels » sont en cours de validation sous l’égide de la Pediatric Rheumatology European Society (PReS) afin de permettre un diagnostic de présomption dès 2 à 3 semaines d’évolution et en l’absence même d’arthrites constituées.

Cette maladie se différentie de la maladie de Still de l’adulte par l’âge de début des symptômes, en revanche, même si les critères diagnostiques utilisés sont un peu différents, les caractéristiques cliniques, évolutives et toutes les études menées sont en faveur d’une physiopathologie commune rendant discutable la séparation stricte de ces deux entités [2].

Sous le nom de FS-AJI sont probablement regroupées des entités différentes, qui partagent une présentation auto-inflammatoire et une atteinte articulaire plus ou moins sévère et chronique, avec dans de très rares cas mise en évidence de mutations d’un gène LACC1, dont la fonction nécessite encore d’être étudiée [3].

L’évolution de la FS-AJI peut être monophasique (une seule poussée sur plusieurs semaines ou mois puis guérison définitive) dans 10 à 40% des cas, strictement polyphasique (alternance de poussées et de périodes de maladie inactive hors même traitement) dans un tout petit pourcentage des cas et malheureusement chronique, persistante au long cours en l’absence de traitement adapté, dans plus de 50% des cas [4]. Chez certains patients, la maladie reste au long cours associée à des poussées fébriles et éruptives avec plus ou moins d’arthrites associées, chez beaucoup les signes clinique systémiques tendent à s’estomper avec le temps mais un polyarthrite érosive sévère peut évoluer progressivement avec un risque fonctionnel et de séquelles plus élevé que dans les autres formes d’AJI [4].

Ces patients sont aussi exposés, en l’absence de prise en charge appropriée ou plus encore si longue corticothérapie, à une déminéralisation osseuse et un retard de croissance staturale favorisés par l’inflammation chronique.

De plus, la FS-AJI peut parfois mettre en jeux le pronostic vital soit en se compliquant d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM), parfois déclenché par une prise médicamenteuse ou une infection intercurrente, soit du fait de complications propres à la maladie, dont l’amylose secondaire chez les patients dont la maladie inflammatoire reste active sur des années, ce qui est devenu exceptionnel au vu des progrès thérapeutiques, soit du fait de complications iatrogènes des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou des divers traitements immunomodulateurs utilisés.

Des associations de FS-AJI avec des atteintes auto-immunes dont des glomérulonéphrites à ANCAs ont été rapportées [5] et quelques cas de d’hypertension artérielle pulmonaire chez des patients dont la maladie restait active de manière prolongée [6].

Une prise en charge thérapeutique précoce et de qualité, associée à un suivi régulier permettent cependant d’assurer à l’immense majorité des patients un pronostic vital et fonctionnel excellents.

ELEMENTS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES SUR LESQUELS REPOSE LE DIAGNOSTIC

Le diagnostic est clinique sur les éléments décrits dans la partie qui précède. Sur le plan biologique existe un syndrome inflammatoire non spécifique avec typiquement polynucléose neutrophile, élévation de la VS et de la CRP.

Il faut surtout être vigilant en cas de cytopénie même relative sur la possibilité d’un diagnostic différentiel (infectieux, hémato-oncologique) ou bien, a fortiori si altération de l’état général, fièvre continue, adénomégalies et/ou hépatosplénomégalie marquées, élévation majeure de la ferritine, élévation des triglycérides, coagulopathie et altération du bilan hépatique, à un SAM pouvant compliquer une FS-AJI et mettre en jeux, comme nous l’avons dit, le pronostic vital. La présence d’une hémophagocytose est inconstante, même lorsqu’elle est recherchée sur un myélogramme.

La ferritine est élevée en dehors même d’un SAM clinique chez une proportion importante des patients, en revanche il n’a a pas d’indication hors protocole de recherche à doser la ferritine glycosylée, dont la valeur et le pourcentage n’ont chez l’enfant avec FS-AJI ni une bonne sensibilité comme nous l’avons étudié dans le contexte d’une étude plus large [7] ni une bonne spécificité vis à vis en particulier d’autres syndromes auto-inflammatoires dans notre expérience.

L’étude du profil d’expression de gènes sur sang circulant ou à partir de cellules mises en contact du sérum de patients permet de mettre en évidence une « signature » spécifique de la maladie [7-8], cependant cette approche de médecins systémique n’est pas encore de routine.

ELEMENTS DU DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

A la phase initiale de la maladie, il faut éliminer une infection, une maladie systémique dont une hépatite auto-immune ou une maladie de Crohn, une vascularite type Kawasaki ou périartérite noueuse, un autre syndrome auto-inflammatoire, une néoplasie fébrile.
Plus tardivement, le diagnostic différentiel peut encore être parfois discuté avec une maladie inflammatoire intestinale ou certaines maladies systémiques à composante inflammatoire et articulaire.
Les principaux examens utiles au diagnostic différentiel sont discutés dans le Protocole National de Diagnostic et de Soins (PDNS) des AJI disponible sur le site de la Haute Autorité de Santé (HAS) et mis à jour fin 2017 [9].

OUTILS THERAPEUTIQUES

Chacune des classes thérapeutiques disponible ayant ses risques et ses effets secondaires, une bonne information des parents et de l’enfant quand son âge le permet ainsi que la possibilité d’un contact rapide en cas de symptôme anormal sont des prérequis importants. C’est particulièrement important dans le contexte de la FS-AJI car il s’agit de patients fragiles qui peuvent mal tolérer dans le contexte d’une maladie active l’introduction ou l’interruption brutale d’un traitement quel qu’il soit.

Les AINS peuvent être utilisés à la phase initiale de la maladie dans les formes sans critère de gravité initial (sans atteinte polyarticulaire ni systémique mal tolérée, sans signes de SAM) en se basant sur les recommandations du PNDS des AJI [9]. Parmi les AINS, l’un des plus puissants est l’indométacine utilisé même chez l’enfant jeune dans ce contexte à la dose de 3 mg/kg par jour en deux ou trois prises, en étant attentif à l’interrompre ou baisser la dose en cas d’intolérance (céphalées, irritabilité) et, comme pour les autres AINS, à éviter toute situation de déshydratation eu égard au risque de nécrose tubulaire aiguë et de surveiller la tolérance digestive, généralement bonne chez l’enfant sans besoin en général de recours systématique à un traitement antiacide. L’aspirine est de moins en moins utilisé dans la FS-AJI car expose à d’avantage de complications.

Les corticostéroïdes restent un traitement utilisé dans les formes sévères notamment à la phase initiale de la maladie. Cependant les effets secondaires bien connus chez l’enfant ont fait évoluer les recommandations vers une utilisation de doses globalement moins élevées que dans le passé et surtout une décroissance assez rapide mais bien surveillée sur quelques semaines et mois d’une corticothérapie générale, quitte à introduire un traitement de seconde ligne en cas de reprise évolutive de la maladie [9].

Les immunomodulateurs classiques comme le méthotrexate sont moins efficaces que dans d’autres formes d’AJI et ne sont recommandés en France, après avis d’expert, qu’en traitement d’appoint de certaines formes d’évolution polyarticulaire insuffisamment contrôlées par les traitements biologiques. Une molécule à part est la thalidomide qui peut être utilisée dans certaines situations et après avis d’expert chez des patients avec FS-AJI dont la maladie resterait active après plusieurs lignes de biothérapies, en étant conscient des risques associés à ce traitement (risque thrombogène, risque d’atteinte neurologique périphérique imposant une surveillance de l’électromyogramme et des vitesses de conduction tous les 6 mois).

Les traitements biologiques qui ont révolutionné la prise ne charge de la FS-AJI sont les anti-interleukine (IL)-1 et 6 dont il sera fait mention dans le chapitre qui suit.

Par ailleurs, aux thérapeutiques médicamenteuses spécifiques peuvent être associés des approches non médicamenteuses, en particulier en médecine de rééducation avec kinésithérapie, ergothérapie, ainsi que les prises en charge propres aux maladies chroniques y compris psychologiques.

STRATEGIE THERAPEUTIQUE 

La prise en charge de la FS-AJI est en général multidisciplinaire et doit s’appuyer dès le départ et pour toute l’évolution sur une collaboration entre un centre de référence ou de compétence pour cette maladie rare (www.cmr-raise.fr et www.fai2r.org), les soignants de proximité, la famille, souvent l’école, comme indiqué dans le PNDS des AJI [9]. Les associations de patients et familles peuvent également apporter une aide appréciable.

L’objectif du traitement est de garantir dans les formes les plus sévères le pronostic vital et fonctionnel, de contrôler l’inflammation, la douleur et la gêne fonctionnelle, tout en recourant aux traitements les moins à risque de mauvaise tolérance.

A cet égard, même si les AINS et/ou la corticothérapie générale restent le plus souvent les traitements privilégiés au cours des premières semaines ou des premiers mois de la maladie, l’évolution se fait vers le recours de plus en plus fréquent et précoce au traitement ciblé anti-IL-1, soit après 3 mois d’évolution d’une maladie démontrant une cortico-dépendance (plus exceptionnellement une vraie cortico-résistance), soit avant même toute corticothérapie mais après avis d’expert. Plusieurs traitements biologiques ciblés anti-IL-1 ou 6 disposent désormais d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la FS-AJI (Tableau I).

Certaines situations particulières peuvent encore justifier d’une corticothérapie à fortes doses comme le SAM, qui est une urgence thérapeutique justifiant hospitalisation, avis d’expert, traitement du facteur déclenchant quand c’est possible, en général forte corticothérapie générale parfois associée à d’autres immunomodulateurs.

L’anti-IL-1 qui a été jusqu’à présent le plus utilisé dans la FS-AJI, pendant longtemps hors AMM et parfois dès les tout premiers mois d’évolution est l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 anakinra, en injections sous-cutanées quotidiennes de 2 mg/kg (sans dépasser 100 mg dose totale) [7, 10-12] tout en notant que des doses / kg supérieures pourraient être nécessaires chez les enfants de petit poids [7, 9]. Ce traitement a obtenu récemment une AMM européenne et un avis positif en France de la commission de transparence dans la FS-AJI insuffisamment contrôlée par AINS et/ou corticostéroïdes chez l’enfant de plus de 8 mois (la FS-AJI ne survient pratiquement jamais avant cet âge) et 10 kg.

Une forme recombinante de durée de vie plus longue permettant des injections sous-cutanées hebdomadaires, le rilonacept, a fait l’objet d’un programme de recherche [13] mais n’a pas d’AMM en France.

L’anti-IL-1 qui a été le mieux étudié dans la FS-AJI est l’anticorps monoclonal anti-IL-1béta canakinumab qui dispose d’une AMM chez les patients avec FS-AJI en échec d’une corticothérapie générale âgés d’au moins 2 ans. Ce traitement a démontré son efficacité dans des études internationales bien menées à la dose de 4 mg/kg (sans dépasser 300 mg) en injections sous cutanées toutes les 4 semaines [14]. Chez les patients en rémission sous traitement, la décroissance de dose puis l’arrêt du traitement ont également été étudiés mais les données à cet égard n’ont pas encore été publiées. Le canakinumab peut-être proposé en première biothérapie dans la FS-AJI ou en seconde (ou troisième) biothérapie, notamment chez les patients avec une réponse insuffisante à l’anakinra [15].
L’autre approche biothérapique qui a démontré son efficacité dans la FS-AJ est le traitement anti-IL-6, avec comme chef de file l’anticorps anti-récepteur de l’IL-6 tocilizumab [16]. Ce traitement a démontré son efficacité en particulier chez des patients avec une FS-AJI évoluant depuis plusieurs années, avec souvent une atteinte polyarticulaire active, parfois en échec d’autres lignes de biothérapies dont les anti-IL-1 et les anti-tumor necrosis factor (TNF) [15-16].

D’autres traitements biologiques ont été prescrits dans la FS-AJI et certains, notamment des anti-TNF, ont même une AMM dans les « AJI d’évolution polyarticulaire » incluant des patients avec FS-AJI, mais il est démontré depuis plus de 15 ans qu’ils sont moins efficaces dans cette indication que dans d’autres formes d’AJI [17].

RISQUES, PRECAUTIONS ET SURVEILLANCE DES TRAITEMENTS IMMUNOMODULATEURS DONT LES BIOLOGIQUES DANS LA FS-AJI 

Une bonne évaluation du risque au long cours justifie que ces patients soient dans toute la mesure du possible inclus dans des cohortes ayant un objectif de pharmacovigilance.

Le principal risque des traitements immunomodulateurs dont les biologiques est infectieux, ce qui justifie une bonne information des familles, en particulier sur la manière de réagir en cas de symptôme anormal, une mise à jour des vaccins usuels (dont les vaccins vivants atténués contre rougeole, oreillons, rubéole et varicelle quand le patient n’est pas immunisé, avec une discussion à mener au cas par cas avec un centre expert quand le risque de ne pas vacciner excède le risque théorique de proposer un tel vaccin sous immunomodulateur) et la vaccination contre la grippe chaque automne [9].

Sous traitement anti-IL-6, il est possible de développer une infection bactérienne systémique sans fièvre ni élévation de CRP, ce dont patient/famille et médecin de proximité doivent être informés.

D’autres effets indésirables incluent des douleurs et réactions aux points d’injection notamment pour l’anakinra avec parfois nécessité d’interrompre le traitement lorsque ces phénomènes sont trop marqués en le remplaçant alors par un autre traitement (risque de rebond brutal de la maladie si interruption de ce traitement à demi vie courte).

Bien plus rarement, sous traitement biologique quelques patients peuvent développer des anomalies du bilan hépatique, des cytopénies, des anomalies du bilan lipidique ou des manifestations dysimmunitaires allant d’une atteinte à type de psoriasis paradoxal notamment des paumes et des plantes, à des colites inflammatoires ou d’exceptionnelles atteintes neurologiques démyélinisantes en général régressives à l’arrêt du traitement biologique, voire des réactions à type de DRESS syndrome [18].

Chez quelques rares patients en échec de plusieurs lignes de traitement biologique, des approches non conventionnelles par thalidomide [19] ou bien immunosuppression lourde avec allogreffe de cellules souches hématopoïétiques [20] peuvent être discutées.

CONCLUSION

La FS-AJI est une maladie potentiellement sévère tant sur le plan systémique qu’articulaire. L’étiologie de cette affection reste mystérieuse mais une meilleure compréhension de sa physiopathologie et des essais bien menés avec des anti-IL-1 et 6 ont permis l’essor de traitements très efficaces, qui nécessitent cependant des précautions (protection vaccinale à jour en particulier) et un suivi attentif vis-à-vis du risque infectieux.

Une interaction précoce et régulière entre le patient et ses proches, les soignants de proximité et un centre expert (www.cmr-raise.fr et www.fai2r.org) est essentielle pour garantir un bon pronostic vital et fonctionnel.

DÉCLARATION DE CONFLIT D’INTÉRÊTS

L’auteur a travaillé comme consultant à titre provisoire, participé à des symposiums éducatifs rémunérés, été invité à des congrès ou aidé financièrement pour y participer, établi des contrats de stand avec une association qu’il préside pour l’organisation de congrès et participé comme investigateur et/ou investigateur principal à des essais thérapeutiques avec les laboratoires Chugai-Roche, Novartis et SOBI qui commercialisent les traitements biologiques dont il est fait mention dans ce texte.

Tableau I Biothérapies ayant une AMM dans la FS-AJI
 

Inhibition de l’IL-1 :

Anakinra (Kineret®), voie SC ; seringues de 0.67 mL = 100 mg :

- AMM européenne (au 6/04/2018) et avis favorable de la commission de transparence de la Haute Autorité de Santé) dès l’âge de 8 mois et 10 kg dans la FS-AJI avec activité systémique modérée à sévère ou en échec des AINS ou des corticostéroïdes 

- 2 mg/kg (souvent nécessité de doses plus élevées chez l’enfant de faible poids, jusqu’à 100 mg chez l’adulte) / 24 heures

Canakinumab (Ilaris®), voie SC, flacons de 1 ml = 150 mg :

- AMM dès 2 ans dans la FS-AJI en échec des AINS et des corticostéroïdes

- 4 mg/kg (jusqu’à 300 mg chez l’adulte) / 4 semaines

Rilonacept (Arcalyst®), voie SC

- études dans la FS-AJI mais pas d’AMM en Europe

Inhibition de l’interleukine (IL)-6 :

Tocilizumab (RoActemra®)* :

- FS-AJI en échec des AINS et des corticostéroïdes : AMM dès l’âge de 2 ans pour la forme IV

- 12 mg/kg (patients < 30 kg) ou 8 mg/kg (patients ≥ 30 kg) toutes les 2 semaines

AMM : autorisation de mise sur le marché ; FS-AJI : forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique ; IL : interleukine ; SC, sous-cutané ; IV : intraveineux (perfusion).

*essai en cours dans la même indication avec la forme sous-cutanée du tocilizumab et d’autres inhibiteurs de l’IL-6 dont le sarilumab sous-cutané.

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