Maladie périodique

La maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une affection héréditaire autosomique récessive touchant principalement les Juifs sépharades, les Turcs, les Arméniens et les Arabes. Dans ces populations, 13 à 20 p. 100 des individus seraient porteurs du gène muté. La maladie périodique s’exprime dès l’enfance et exceptionnellement après 30 ans.

Elle se manifeste par la survenue d’accès inflammatoires et fébriles des séreuses, responsables de douleurs abdominales pseudo-chirurgicales, articulaires et thoraciques. Il peut s’agir parfois de fièvre isolée et récurrente, de méningite, de myalgies, d’orchite pouvant conduire à la nécrose testiculaire. Une splénomégalie est exceptionnelle. Les manifestations cutanées sont rares et marquées par des lésions érysipéloïdes des jambes ou du dos du pied, des lésions purpuriques évoquant un purpura rhumatoïde, des nodules sous-cutanés ou un érythème diffus de la face, du tronc ou des paumes [1]. L’association à d’authentiques vascularites systémiques a été rapportée. Les poussées de la maladie périodique sont inopinées mais peuvent, chez certains patients, être déclenchées par les cycles menstruels, le stress, le surmenage physique ou le froid.

Le pronostic de la maladie périodique dépend de la survenue possible d’une amylose AA diffuse, notamment rénale, qui faisait toute la gravité de la maladie périodique ; des décès par amylose avaient même été décrits chez de jeunes enfants. L’incidence de l’amylose était variable selon les groupes ethniques : rare chez les Arméniens, elle survenait dans 60 p. 100 des cas chez les Turcs et dans 25 à 40 p. 100 des cas chez les Juifs sépharades avant l’introduction du traitement systématique et indéfini par la colchicine.

Le gène responsable localisé sur l’extrémité du bras court du chromosome 16 est actuellement identifié et plusieurs mutations sont responsables de la maladie [2]. Le bilan biologique au moment des poussées ne retrouve qu’un tableau inflammatoire non spécifique. Un déficit en inhibiteur du C5a a été observé transitoirement au moment des poussées mais n’a pas été à l’origine d’un test de diagnostic. Celui-ci repose sur l’enquête familiale, l’efficacité de la colchicine et le diagnostic génétique.

Le gène qui a une longueur de 14 kb code une nouvelle protéine (marenostrin/pyrin) dont le rôle physiologique est encore inconnu. Quatre mutations faux-sens, groupées dans une portion de l’exon 10, ont été identifiées chez plus de 75 p. 100 des malades ; toutefois, une douzaine de mutations sont actuellement identifiées. Les plus courantes sont les mutations M694V qui transforme une méthionine en valine, V726A (Druzes et Arméniens), M680I (Arméniens et Turcs), M694I (cette dernière semblant plus spécifique du Maghreb) et E148Q (Juifs sépharades). La présence de deux mutations identiques (homozygote) ou de deux mutations différentes (double hétérozygotie) signe la maladie [2].

Dans les cas où le diagnostic reste très probable cliniquement (tableau I) [3], l’analyse génotypique directe, bien que rendant le diagnostic improbable, ne permet pas encore un diagnostic d’exclusion.

Le diagnostic différentiel est centré par les autres fièvres récurrentes, notamment la maladie de Still, la maladie de Behçet, le syndrome d’hyper-IgD (mutation d’un gène codant la mévalonate kinase) et la fièvre hibernienne familiale autosomique dominante, due à une mutation faux-sens du gène codant le récepteur du TNF de type I (TRAPS : TNF receptor associated periodic syndromes) [2].

1 - TRAITEMENT DES ACCÈS

L’accès déclaré est de traitement délicat ; outre l’augmentation temporaire de la colchicine (2 à 3 mg/j), l’utilisation des analgésiques et des antispasmodiques est décevante.

2 - PRÉVENTION DES ACCÈS

L’efficacité de la colchicine est actuellement démontrée [4] et prévient non seulement les crises, mais également la survenue de l’amylose rénale [5]. L’absorption de la colchicine est soumise à de larges variations individuelles, expliquant les différences de réponses thérapeutiques La colchicine doit être prescrite quotidiennement à la dose moyenne de 1,5 mg/j, éventuellement en deux prises ; des doses supérieures sont exceptionnellement nécessaires, sans dépasser 3 mg, pendant quelques jours. Les doses supérieures sont mal tolérées (diarrhée), toxiques et potentiellement mortelles (> 0,5 mg/kg) ; rappelons que l’intoxication à la colchicine est létale, l’utilisation d’anticorps monoclonaux anticolchicine étant restée expérimentale. À des posologies inférieures à 1 mg/j, le traitement est inefficace.

Chez l’enfant, la même dose de 1 mg/j est recommandée ; il n’a pas été observé d’effet diabétogène, ni de retentissement sur la croissance.

L’administration prolongée de colchicine est bien tolérée, hormis les troubles digestifs (diarrhée, vomissements), qui cèdent en règle spontanément au bout de quelques jours et sont atténués par l’adjonction de tiémonium et d’opiacés (Colchimax^®). Une leucopénie est rare ; la responsabilité de la colchicine dans les rares azoospermies observées est discutable et la fertilité des patients traités est considérée comme normale. Les réactions urticariennes et une alopécie sont exceptionnelles. Des observations de rhabdomyolyse ont été observées, essentiellement en cas d’insuffisance rénale (amylose). L’ajustement des doses doit être réalisé en cas d’insuffisance rénale ou hépatique (amylose, cholestase) notamment lors de l’administration concomitante de médicaments inhibant les enzymes hépatiques (cimétidine, tolbutamide, érythromycine, ciclosporine).

Dans les formes rebelles et résistantes, notamment chez un patient présentant plus de quatre poussées de FMF par an, un ajustement de la dose de colchicine doit être réalisé [6]. En cas de poussées persistantes de FMF (≥ 6 par an) chez les patients avec des doses maximales de colchicine (2 mg/j chez les enfants ; 3mg/j chez les adultes), un traitement alternatif à la colchicine doit être envisagé et notamment les inhibiteurs de l’ IL1 [6-9]. La dapsone pourrait également être une alternative dans certaines formes réfractaires à la colchicine [10].

Un dépistage génétique systématique des mutations MEFV dans la fratrie asymptomatiques d’un cas index n’est pas recommandé [6].

Contrairement aux habitudes passées, la colchicine peut être maintenue pendant la grossesse. Bien que la colchicine puisse franchir la barrière placentaire, les études actuelles portant sur plusieurs centaines de grossesse n’ont pas relevé une fréquence inhabituelle d’anomalies fœtales. Les progrès du dépistage d’une éventuelle trisomie limitent les amniocentèses systématiques proposées par certaines équipes. Malgré son excrétion mammaire, les taux dans le lait sont faibles et autorisent l’allaitement maternel.

La FMF est associée à une mortalité accrue par rapport à des sujets témoins de même âge et sexe [11]. Les facteurs associés à un risque accru de décès sont la mauvaise compliance et/ou réponse au traitement par colchicine [11].

3 - TRAITEMENT DE L’AMYLOSE

L’action curative de la colchicine sur l’amylose constituée n’est pas prouvée ; en effet, la colchicine n’empêche pas la détérioration de la fonction rénale chez des patients présentant une insuffisance rénale et/ou un syndrome néphrotique [12, 13]. Une stabilisation peut être observée lorsqu’existe une simple protéinurie ; cependant, les dépôts peuvent se majorer lorsque le patient n’est pas compliant ou que le traitement est proposé à doses insuffisantes ou arrêté pour des périodes plus ou moins prolongées, comme en témoigne l’aggravation observée après certaines grossesses.

En revanche, l’effet préventif de la colchicine est actuellement démontré [5]. Alors qu’une douzaine de cas étaient observés annuellement en Israël depuis 1972, date de l’introduction systématique de la colchicine, aucun nouveau cas d’atteinte rénale n’a été décelé. Dans une série portant sur plus de 1 000 patients, la survenue d’une protéinurie n’est observé que chez 0,4 p. 100 des patients compliants contre 30 p. 100 chez les patients non compliants. L’amylose rénale est responsable de 35% et 65% des décès, respectivement chez les hommes et chez les femmes atteints de FMF [11].

Après transplantation rénale, le maintien de la colchicine à la dose de 1,5 mg/j prévient la récidive sur le rein greffé.