Herpès

Les infections par l’herpès simplex sont fréquentes et d’expression très polymorphe. En France, la majeure partie de la population rencontre au cours de sa vie l’un des deux virus : herpès simplex virus 1 (HSV-1) ou herpès simplex virus 2 (HSV-2). Les études sérologiques réalisées à partir de la cohorte SUVIMAX ont montré que, à l’âge de 50 ans, environ 60 p. 100 de la population française était séropositive pour HSV-1 et 15 p. 100 pour HSV-2 [11]. La gravité de l’infection est très variable, et la relation virus-hôte est essentielle. Si la plupart des sujets n’exprime la maladie que sous une forme mineure voire asymptomatique, il existe des formes graves voire mortelles, notamment chez l’immunodéprimé ou le nouveau-né.

Le diagnostic de la maladie est le plus souvent clinique ; en cas de doute, le cytodiagnostic de Tzanck et les cultures virales permettent de confirmer le diagnostic et les sérologies virales de montrer s’il s’agit d’une primo-infection ou d’une récurrence.

Les traitements antiviraux apparus dans les années 1980, et en premier lieu l’aciclovir, ont profondément modifié le traitement et le pronostic des formes graves. En revanche, ni le système immunitaire, ni aucun traitement ne sont capables d’éradiquer le virus lorsqu’il a pénétré dans l’organisme. Cette résistance virale est principalement liée à la capacité du virus à se maintenir sous une forme latente dans les ganglions sensitifs.

1 - RETENTISSEMENT PSYCHOLOGIQUE ET PHYSIQUE

Le retentissement sur la qualité de vie n’a été étudié que dans les formes récurrentes, essentiellement génitales. Dans cette forme, l’herpès peut avoir un retentissement psychologique considérable, en raison des perturbations dans les relations sexuelles, notamment chez les jeunes et chez ceux ayant des difficultés à aborder le sujet avec leur partenaire. Plusieurs études ont montré une amélioration des scores de qualité de vie chez les sujets traités de façon préventive au long cours par un antiviral [13].

2 - INFORMATION AUX MALADES

Ces dernières années, les informations sur l’herpès ont été largement diffusées dans la population générale. Des associations diffusent des informations sur cette affection par le biais de dépliants, de guides pratiques, de spots télévisuels mais aussi par l’utilisation d’internet. Les principales associations sont, en France, l’association Herpès (www.herpes.assoc.fr) et, sur le plan international, l’International Herpes Management Forum (www.ihmf.org/) et l’International Herpes Alliance (www.herpesalliance.org/). Les informations portent principalement sur les différents types de virus, le caractère actif ou latent du virus, la contagiosité et le mode de transmission, les localisations à risque comme l’œil, les problèmes de la grossesse et sur « comment se protéger et protéger les autres » avec une information principalement ciblée sur l’herpès génital. Malgré l’importance de cette information, l’ubiquité de la maladie, sa bénignité habituelle et la contagiosité des sujets asymptomatiques ont fait que, loin de diminuer, la prévalence de l’affection a augmenté au cours des ans et qu’aucune campagne de prévention n’a jusqu’à présent montré un réel effet.

3 - STRATÉGIE DE SURVEILLANCE

Aucun examen n’est habituellement nécessaire dans la surveillance de la maladie ou du traitement, en dehors des contraintes d’un essai thérapeutique. Chez l’insuffisant rénal et/ou en cas d’utilisation de fortes doses d’aciclovir par voie intraveineuse, la surveillance de la fonction rénale est recommandée. Chez l’immunodéprimé, la recherche d’une résistance virale à l’aciclovir sur les cultures de la souche virale n’est indiquée qu’en cas d’échec documenté de l’aciclovir.

4 - MÉDICAMENTS DISPONIBLES

4.1 - ACICLOVIR [27] (TABLEAUX I ET II)

Synthétisé en 1974 et commercialisé en France en 1983 sous sa forme parentérale, l’aciclovir (Zovirax^®, Activir^®, Aciclovir GNR^®, Aciclovir RPG^®...) est le chef de file des antiviraux antiherpétiques. Il est utilisable per os, en intraveineux et par voie locale. C’est un analogue de la 2’-désoxyguanosine qui exerce son action antivirale après avoir été métabolisé en aciclovir triphosphate. La première étape intracellulaire de ce métabolisme est la formation d’aciclovir monophosphate catalysée par une thymidine kinase induite par le virus dans les cellules infectées. L’activité antivirale est limitée aux virus du groupe herpès. L’herpès virus est très sensible à l’aciclovir avec des concentrations in vitro efficaces de 0,02 à 0,2 μg/ml pour HSV-1, et de 0,2 à 0,4 μg/ml pour HSV-2. La biodisponibilité de l’aciclovir administré par voie orale est faible (10 à 20 p. 100). Malgré cette faible biodisponibilité, les concentrations plasmatiques obtenues après la prise orale de 200 mg sont suffisantes pour inhiber HSV-1 et HSV-2. La demi-vie plasmatique est de 2 à 3 heures, la demi-vie cellulaire in vitro de l’aciclovir triphosphate de 1 à 2 heures. Après application locale, le passage systémique est faible. La diffusion tissulaire est bonne, notamment dans la salive, les sécrétions vaginales et le liquide céphalorachidien. L’aciclovir passe également dans le lait maternel. L’excrétion est avant tout urinaire et une adaptation des doses doit être réalisée chez l’insuffisant rénal. Globalement, la tolérance de l’aciclovir est très bonne. Ont été rapportés des veinites aux sites d’infusions, des néphropathies réversibles lors de l’utilisation par voie intraveineuse à fortes doses, des troubles gastro-intestinaux, des céphalées et des éruptions cutanées rares, enfin des encéphalopathies chez l’insuffisant rénal. Après application locale en particulier génitale, des sensations de brûlures, peut-être liées à l’excipient, sont possibles.

4.2 - VALACICLOVIR [14] (TABLEAU III)

Le valaciclovir (Zélitrex^®) est un ester L-valyl de l’aciclovir. Il s’agit d’une prodrogue utilisable uniquement par voie orale. Après ingestion, il est rapidement converti dans le tube digestif et dans le foie en aciclovir grâce à une enzyme : la valaciclovir hydrolase. La biodisponibilité est trois à cinq fois celle de l’aciclovir. Son activité, son mode d’action vis-à-vis de l’herpès virus, sa tolérance sont les mêmes que ceux de l’aciclovir.

4.3 - FAMCICLOVIR [15] ET PENCICLOVIR [2] (VOIR TABLEAU III)

Le mécanisme d’action, le métabolisme et l’activité in vitro du penciclovir (Denavir^®) sont similaires à ceux de l’aciclovir. La biodisponibilité orale du penciclovir est faible ; aussi a-t-il essentiellement été utilisé dans l’herpès par voie locale. Une forme intraveineuse est en expérimentation. Le famciclovir (Oravir^®) est une prodrogue du penciclovir (diacétyl-6-désoxy analogue). Après ingestion, il est bien absorbé et rapidement métabolisé en penciclovir par dé-acétylation dans le tube digestif, le sang et le foie. La demi-vie intracellulaire du métabolite actif, la penciclovir triphosphate, est très longue, suggérant la possibilité d’utiliser ce médicament en prise unique journalière.

4.4 - FOSCARNET [2]

Le foscarnet (trisodium phosphonoformate) (Foscavir^®) est un pyrophosphate. Il inhibe l’ADN polymérase virale en se liant au site de fixation des pyrophosphates. Il reste actif sur les souches de HSV mutantes ayant un déficit en thymidine kinase et, de ce fait, résistantes à l’aciclovir. Il n’est utilisable que par voie intraveineuse. Sa toxicité est principalement rénale.

4.5 - AUTRES MÉDICAMENTS [2]

La vidarabine (Vira-MP^®) a été utilisée dans les formes graves d’encéphalite et d’infection néonatale herpétiques. Elle n’est pratiquement plus utilisée dans le traitement de l’herpès en raison de sa toxicité et des résultats supérieurs ou égaux de l’aciclovir dans ces mêmes indications. Il existe un gel à 10 p. 100 de vidarabine phosphate (Vira-MP^® gel) pour le traitement local des herpès récurrents.

Le ganciclovir est utilisé sous forme de gel ophtalmique à 0,15 p. 100 (Virgan^® gel ophtalmique) dans les kératites herpétiques aiguës superficielles. Des médicaments plus anciens comme l’idoxuridine (Iduviran^® collyre) ou la trifluridine à 1 p. 100 (Triherpine^® collyre, Virophta^® collyre) ont le même type d’indications.

Certains médicaments, actifs in vitro sur l’HSV, n’ont pas, pour l’instant, fait l’objet d’études cliniques suffisantes dans le traitement de l’herpès. Citons le cidofovir (Vistide^®) le n-docosanol.

L’évaluation de libérateurs locaux d’interféron a comme l’imiquimod (Aldara^®) est actuellement en cours dans la prévention des récurrences herpétiques

Enfin, bien que la mise au point d’un vaccin antiherpétique reste hautement souhaitable, la recherche n’en est chez l’homme qu’à la phase I de l’expérimentation, et il est peu probable que l’on dispose d’un vaccin avant plusieurs années.

5 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Les traitements antiviraux dans l’herpès cutanéo-muqueux ont fait l’objet de très nombreux essais cliniques contrôlés (plus de 100) entre 1980 et 1998. La qualité des essais s’est accrue avec le temps et les derniers étaient méthodologiquement très bons : nombre élevé de malades parfois supérieur à 1 000, analyse en intention de traiter, choix de critères cliniquement pertinent, analyse par comparaison de « courbes de survie » du délai d’apparition d’un événement... D’une façon générale, il faut séparer le traitement chez l’immunodéprimé où le recours aux antiviraux est systématique et le traitement chez l’immunocompétent où un traitement n’est proposé que dans certaines circonstances (tableau IV). Pour structurer l’exposé, dans chaque forme ont été distingués les traitements locaux des traitements généraux et les traitements curatifs des traitements préventifs.

5.1 - PATIENT IMMUNOCOMPÉTENT

Herpès génital

L’herpès génital est le plus souvent secondaire à une infection par HSV-2. Suivant les zones géographiques et les pratiques sexuelles, HSV-1 est impliqué dans 10 à 40 p. 100 des cas

Primo-infection

La primo-infection génitale, en particulier chez la femme, peut être très invalidante avec des brûlures et des douleurs intenses. Le diagnostic de « premier épisode d’herpès » ou primo-manifestation est porté sur l’anamnèse (absence d’épisode antérieur) ; en revanche, seules les études sérologiques permettent d’affirmer qu’il s’agit bien d’une véritable primo-infection et non d’une récurrence symptomatique. La durée moyenne d’évolution spontanée d’une primo-manifestation est d’environ 9 jours pour le portage viral, 7 jours pour la durée des douleurs, 15 à 20 jours pour la durée de la poussée. Ces chiffres sont un peu plus élevés, en particulier pour le portage viral, lorsqu’il s’agit d’une véritable primo-infection.

Le plus souvent, les études ont porté sur la primo-manifestation d’herpès génital. Très souvent, une analyse secondaire sur le sous-groupe « primo-infection vraie » a été réalisée. Les essais ont inclus de façon prédominante voire exclusive des femmes. Les critères d’évaluation le plus souvent utilisés ont été la durée d’excrétion virale, la durée des symptômes (brûlures, douleurs, dysurie, prurit...) et la durée de la poussée.

La méthodologie était très bonne dans les dernières études avec des analyses de type comparaison de « courbes de survie » portant sur le délai d’apparition d’un événement avec un calcul du risque relatif. Elle est acceptable dans la plupart des essais avec des comparaisons sur les délais médians par des tests non paramétriques.

• Traitement local

L’effet de l’aciclovir à 5 p. 100 sous forme de crème ou de pommade à raison de cinq applications quotidiennes a été étudié au début des années 1980 dans le « premier épisode herpétique ». Les résultats de trois essais incluant de petits effectifs (n = 40 à 69) ont montré dans tous les cas un effet bénéfique avec, en moyenne et suivant les études, une diminution de l’excrétion virale allant de 2,6 à 7 jours pour une durée sous placebo allant de 4,6 à 11 jours, une diminution de la durée des symptômes de 2,6 à 4 jours sur une durée totale d’environ 8 jours et un gain en terme de durée de cicatrisation de 3,4 à 6 jours sur une durée d’environ 2 semaines par rapport à l’excipient seul. Le Zovirax^® crème à 5 p. 100 a obtenu une AMM dans cette indication à raison de 5 applications par jour durant 5 à 10 jours. Une seule étude a fait état d’un bénéfice plus marqué chez les femmes par rapport aux hommes. Il n’y a aucun bénéfice à associer l’aciclovir par voie locale à un traitement par voie générale [9].

• Traitement général

L’aciclovir a été étudiée dans plus de dix essais contrôlés contre placebo avec des doses et des durées variées. L’efficacité est indiscutable sur tous les paramètres évalués, quelle que soit la voie d’administration, per os ou IV. Les résultats ne sont pas différents entre la voie IV ou per os ; en revanche, le traitement systémique est supérieur au traitement topique. Il n’y a pas de différence significative entre une durée de 5, 7 ou 10 jours. Les doses efficaces per os sont de 200 mg cinq fois par jour durant 5 à 10 jours (AMM 10 jours) et de 5 mg/kg/8 h durant 5 à 10 jours en IV (AMM si forme sévère). Il n’y a pas de bénéfice à augmenter les doses. L’efficacité est notable, avec une diminution de la durée de portage viral d’environ 7 jours (passage de 9 à 2 jours), de la durée de la douleur de 1 à 5 jours (passage de 5-10 jours à 4 jours), enfin de la durée de la poussée de 3 à 5 jours (passage de 15 jours à 10-12 jours). Lorsqu’il s’agit d’une véritable primo-infection, les résultats sont plus nets.

Le valaciclovir a été comparé à l’aciclovir dans un grand essai en 1997 comportant 643 malades [4]. Les doses étaient de 1 000 mg deux fois par jour de valaciclovir et de 200 mg cinq fois par jour pour l’aciclovir durant 10 jours. Les résultats étaient strictement comparables avec des risques relatifs (RR) de 1,0 pour des durées respectives de portage viral, de douleur et de poussée de respectivement 2, 5 et 9 jours. D’une façon un peu surprenante, l’AMM a retenu dans cette indication des doses de valaciclovir de 500 mg deux par jour durant 10 jours, alors qu’il n’y a pas eu à notre connaissance aucun essai d’envergure à ces doses.

Le famciclovir a été comparé dans trois essais comparatifs (portant sur respectivement 383, 212 et 353 malades) à des doses variées (125, 250, 500 ou 750 mg trois fois par jour) à l’aciclovir 200 mg cinq fois par jour durant 5 jours (un essai) ou 10 jours (deux essais). En dehors de la dose à 125 mg qui était moins efficace, il n’y avait pas de différence significative entre les différents traitements. La dose retenue pour l’AMM a été de 250 mg trois fois par jour durant 5 jours. On peut noter qu’il n’y a pas eu de véritable essai comparatif entre la durée de 5 jours et celle de 10 jours et que l’efficacité à 5 jours était comparable à celle de l’aciclovir. Pourtant, l’aciclovir n’a actuellement dans cette indication une AMM que pour une durée de 10 jours.

Quels que soient le traitement antiviral utilisé et le mode d’administration, le traitement de la poussée ne modifie pas le cours naturel de la maladie et, en particulier, ne prévient pas les récurrences. L’efficacité des antiviraux comme traitement prophylactique après exposition à un risque de contamination n’a pas été évaluée.

Récurrence

La fréquence des récurrences est extrêmement variable, pouvant aller d’une récurrence mensuelle à une récurrence tous les ans voire moins. Le taux médian de récurrence est de 0,34 récurrence par mois pour HSV-2 et de 0,08 récurrence par mois pour HSV-1. Dans les essais ont été inclus, le plus souvent, des malades ayant des récurrences fréquentes égales ou supérieures à quatre par an. L’extrapolation des résultats aux sujets ayant des récurrences rares doit être faite avec prudence.

Traitement curatif de la poussée d’herpès récurrent

Dans les divers essais, le diagnostic d’herpès récurrent a le plus souvent été fait sur l’anamnèse avec la confirmation du diagnostic d’herpès au moins une fois par l’examen clinique d’un médecin ou, mieux, par un prélèvement viral. Dans les premières études, le traitement était débuté par le médecin après une consultation précoce ; dans les dernières études, un traitement auto-administré par le malade dès les premiers symptômes avec consultation précoce de confirmation a le plus souvent été préféré. Les études ont été nombreuses avec une méthodologie particulièrement bonne pour les dernières études : analyse en intention de traiter, comparaison de courbes de survie sur le délai d’apparition d’un événement, étude du risque relatif. Les études plus anciennes sont néanmoins acceptables avec une comparaison des délais médians. L’évaluation s’est faite sur la durée d’excrétion virale, la durée de la poussée, éventuellement la durée des symptômes.

• Traitement local

Le bénéfice des traitements locaux dans la récurrence herpétique génitale est nettement moins marqué que dans la primo-manifestation. Entre 1982 et 1989, l’effet de l’aciclovir à 5 p. 100 a été évalué dans cinq études randomisées incluant 60 à 309 sujets [10]. Les résultats en termes de durées d’excrétion virale et de cicatrisation ont été soit non significatifs, soit inférieurs à 2 jours en moyenne, pour des durées d’évolution sous placebo toujours inférieures à celles observées dans les primo-manifestations. Certaines études ont montré, lorsque cela a été cherché, un bénéfice légèrement supérieur chez les hommes par rapport aux femmes. Malgré ces résultats très modérés le Zovirax^® crème a obtenu une AMM dans cette indication (5 applications par jour durant 5 à 10 jours).

Au début des années 190, d’autres molécules comme l’interféron α, l’édoxudine, le foscarnet, la tromantadine ou l’arildone ont été étudiées dans cette indication, dans des essais incluant de 20 à 400 sujets. Aucun de ces traitements locaux n’a montré d’efficacité pertinente en terme de bénéfice clinique.

• Traitement général

L’aciclovir per os a été évalué dans une dizaine d’essais contre placebo. L’efficacité est indiscutable mais moins importante que lors du traitement du premier épisode. Alors que la durée médiane spontanée de portage viral est de 2 à 3 jours, elle est sous aciclovir inférieure à un jour ; de même, le délai de guérison médian passe de 7 à 5 jours. La dose la plus souvent étudiée a été de 200 mg cinq fois par jour durant 5 jours (AMM). Cependant, Goldberg et al. ont montré qu’un traitement à la dose de 800 mg deux fois par jour durant 5 jours obtenait des résultats non différents du traitement classique [5]. Globalement, les résultats sont meilleurs lorsque le traitement est auto-administré.

Le valaciclovir a été très bien étudiée dans quatre grandes études portant chacune sur près de 1 000 malades. Dans tous les cas le traitement était auto-administré. Une étude contre placebo comparant le valaciclovir à la dose de 1 000 mg deux fois par jour ou à la dose de 500 mg deux fois par jour durant 5 jours a montré une diminution de la durée médiane de la poussée de 2 jours (5,9 à 4 jours) (RR = 1,9) sans différence entre les deux dosages de valaciclovir [23]. Les études comparatives contre l’aciclovir utilisé aux doses habituelles, de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour ou à la dose de 1 000 mg deux fois par jour [25] durant 5 jours n’ont pas montré de différence statistiquement significative. Enfin, un véritable essai d’équivalence a montré que 500 mg deux fois par jour était comparable à 1 000 mg/j en une prise durant 5 jours [19]. L’AMM a retenu pour le valaciclovir les doses de deux comprimés de 500 mg/j durant 5 jours en une ou deux prises

Le famciclovir a été étudié dans trois études multicentriques. Les dosages utilisés 125 mg deux fois par jour, 250 mg deux fois par jour et 500 mg deux fois par jour durant 5 jours sont supérieurs au placebo mais ne diffèrent pas entre eux. Un vrai essai d’équivalence du famciclovir à la dose de 125 mg deux fois par jour contre l’aciclovir aux doses habituelles a montré une efficacité comparable [3]. L’AMM a retenu pour le famciclovir la dose de 125 mg deux fois par jour durant 5 jours.

Au total, si les trois antiviraux sont statistiquement efficaces par rapport au placebo et d’efficacité comparable entre eux aux doses retenues par l’AMM, l’intérêt clinique est faible car la diminution de la durée de la poussée et du portage viral est de l’ordre de deux jours voire moins, et la diminution des symptômes autour d’un jour. On peut largement discuter l’intérêt de traiter systématiquement per os de façon curative les poussées d’herpès récurrent.

Le seul intérêt du valaciclovir et du famciclovir par rapport à l’aciclovir est une diminution de la fréquence des prises, ce qui est d’ailleurs très relatif puisque l’aciclovir donné en deux prises à 800 mg obtenait des résultats comparables

Prévention de la récurrence

Les études sur l’intérêt des antiviraux dans la prévention des récurrences herpétiques génitales ont été très nombreuses et de qualité croissante. Seul le traitement systémique per os a été étudié. Ces études réalisées en double insu contre placebo sur groupe parallèle ou plus rarement en crossover ont étudié les durées médianes de survenue de la première récidive et le nombre de récidives pour les premières études. Les dernières études analysées en intention de traiter sur un nombre élevé de malades ont étudié la durée de la première récurrence analysée par comparaison des courbes actuarielles de survie ou le pourcentage de malades ayant une récurrence durant la durée de l’étude. Globalement, les critères d’inclusion et de poussée ont été rigoureux.

Plus de vingt essais ont été réalisés avec l’aciclovir contre placebo ou en comparaison de différents dosages. Certains essais se sont prolongés sur 5 ans. Tous confirment la remarquable efficacité de l’aciclovir en traitement continu préventif, il retarde et diminue le nombre de récurrences sans l’abolir totalement. Les doses testées ont été essentiellement 200 mg deux ou 4quatre fois par jour et 400 mg deux fois par jour. La dose de 200 mg quatre fois par jour semble un peu plus efficace que 200 mg deux fois par jour ou que 400 mg deux fois par jour. C’est néanmoins la dose de 400 mg deux fois par jour qui a été la mieux étudiée. L’intérêt clinique est grand car le traitement est efficace et bien toléré. Le pourcentage de malades indemnes de poussées, lorsqu’ils sont traités de façon continue par aciclovir comparativement au placebo, est à 4 mois de 70-75 p. 100 versus 5-10 p. 100, à 1 an de 45 p. 100 versus 0-5 p. 100, à 2 ans de 28 p. 100 versus 0-2 p. 100 et enfin à 5 ans de 20 p. 100 versus 0 p. 100. Fait remarquable, il n’a pas été observé d’augmentation des résistances virales chez les sujets immunocompétents. Le dosage retenu par l’AMM dans cette indication est de 4 comprimés de 200 mg répartis en plusieurs prises par jour chez les sujets ayant plus de six récurrences par an.

Le valaciclovir a été étudié dans deux grandes études multicentriques dont une portant sur 1479 malades ayant plus de six récurrences par an [17]. Reitano et al. ont comparé quatre modalités de traitement par valaciclovir (250 mg deux fois par jour, 1 000 mg/j, 500 mg/j et 250 mg/j), à l’aciclovir (400 mg deux fois par jour) et à un placebo. L’efficacité a été indiscutable ; à tous les dosages testés, le valaciclovir a prévenu ou retardé la survenue d’une récurrence d’herpès. Il existait de plus un effet dose : à 1 an, le pourcentage de malades indemnes de récurrence était pour le valaciclovir de 22 p. 100 à 250 mg/j, de 40 p. 100 à 500 mg/j, de 48 p. 100 à 1 000 mg/j, de 50 p. 100 à 250 mg deux fois par jour, de 49 p. 100 pour l’aciclovir alors que seulement 5 p. 100 des malades traités par placebo n’avaient pas eu de récurrence. Le traitement était plus efficace chez les sujets ayant moins de dix récurrences par an par rapport à ceux ayant plus de dix récurrences. Les meilleurs résultats étaient obtenus avec le valaciclovir à 1 000 mg/j ou 250 mg deux fois par jour et comparables à ceux de l’aciclovir à 400 mg deux fois par jour. Le dosage retenu par l’AMM est de 500 mg/j en une ou deux prises chez les sujets ayant au moins six récurrences par an. Deux prises semblent un peu plus efficaces et comparables à 400 mg deux fois par jour d’aciclovir.

Deux études publiées ont comparé famciclovir et placebo, le famciclovir étant utilisé à différents dosages. Si l’efficacité contre placebo ne fait pas de doute, les doses uniques semblent avoir peu d’intérêt et la dose de 250 mg deux fois par jour semble la mieux adaptée. Il n’y a pas eu de comparaison avec le produit de référence (aciclovir) et, actuellement, le famciclovir n’a pas d’AMM dans cette indication.

Les traitements antiviraux pris au long cours chez les malades ayant un herpès récurrent fréquent (plus de six récurrences par an) ont indiscutablement une efficacité, qui a été appréciée non seulement sur le nombre de récidives mais également sur la qualité de vie des sujets atteints. Ces traitements sont remarquablement supportés et n’induisent pas chez le sujet immunocompétent de résistance virale. Ils n’éradiquent pas totalement l’affection et les malades traités peuvent néanmoins être contaminants. Le problème est avant tout économique ; un traitement au long cours aux doses préconisées revient actuellement en France entre 16 F (Zélitrex^® comprimé à 500 mg) et 31 F (Zovirax^® comprimé à 200 mg) par jour. Or, il s’agit d’un traitement suspensif qui n’interfère pas avec l’évolutivité naturelle de la maladie et peut-être poursuivi plusieurs années. Une limitation de la prescription aux malades ayant un retentissement physique ou surtout psychique marqué semble raisonnable.

Herpès labial

La gingivostomatite herpétique correspond le plus souvent à une primo-infection herpétique de la cavité buccale

Traitement local

Aucun traitement local n’a, semble-t-il, été évalué dans la gingivostomatite herpétique.

Traitement général

Bien que très largement utilisé dans la gingivostomatite herpétique de l’enfant, l’aciclovir n’a été étudié de façon comparative contre placebo que récemment [1]. Dans une étude en double insu, 72 enfants ayant une gingivostomatite évoluant depuis moins de 72 heures ont reçu soit une suspension d’aciclovir à la dose de 15 mg/kg cinq fois par jour durant 7 jours, soit un placebo. L’efficacité a été notable avec une diminution de la durée de portage viral de 4 jours (1 versus 5 jours), de la durée de « difficultés à manger » de 3 jours (4 versus 7 jours) et de la durée des lésions de 6 jours (4 versus 10 jours). Si l’efficacité est indiscutable, il reste maintenant à préciser quel est le meilleur dosage et la meilleure voie d’administration, la voie orale n’étant pas toujours possible. Les autres antiviraux n’ont pas été évalués dans cette indication.

Traitement curatif de la récurrence d’herpès labial

• Traitement local

Dans les années 1980, l’aciclovir par voie topique sous forme de crème ou de pommade à 5 p. 100 a fait l’objet de quelques études avec des résultats décevants, le plus souvent non significatifs ou faiblement significatifs, le gain en terme de durée de cicatrisation ne dépassant pas 2 jours en moyenne pour une durée de l’épisode allant de 7 à 10 jours en moyenne. L’augmentation de la concentration à 10 p. 100 avec huit applications quotidiennes n’a pas permis d’obtenir de meilleurs résultats [20]. Malgré la médiocrité de ces résultats une AMM a été octroyée à l’Activir^® crème et le Zovirax^® crème (5 applications par jour durant moins de 10 jours).

Devant la médiocrité de ces résultats, d’autres molécules ont été étudiées par voie topique dans les années 1990. L’idoxuridine à 15 p. 100 de même que le penciclovir 1 p. 100 [22] (Denavir^®, AMM une application toutes les 2 heures durant 4 jours) ont fait l’objet d’études incluant de grands effectifs, les résultats ont été tout aussi décevants que pour l’aciclovir. La vidarabine, l’adénine arabinoside et le foscarnet n’apportent aucun bénéfice significatif. L’acide ascorbique pourrait avoir un petit effet avec un gain en termes de durée des symptômes et de la phase croûteuse de l’ordre de 2 jours, observé dans une seule étude incluant 64 malades. Un essai original s’intéressant à l’association caféine-interféron, réalisé chez 115 malades, a trouvé des résultats surprenants avec une réduction de la durée de cicatrisation d’au moins 4 jours pour 100 p. 100 des sujets traités par cette association. Ce résultat mérite certainement une confirmation.

• Traitement général

Le traitement de la poussée d’herpès récurrent labial par traitement oral n’a fait l’objet que de rares études. Seul l’aciclovir a été étudié et les premiers essais d’une qualité méthodologique modeste ont montré des résultats médiocres, dissociés et sans intérêt clinique. Ces essais n’ont pas été poursuivis et les nouveaux antiviraux n’ont pas été évalués dans cette indication. Actuellement, il n’y a pas d’AMM dans cette indication.

Traitement préventif de la récurrence

• Traitement local

Deux études réalisées avec l’aciclovir chez un petit nombre de sujets, en crossover sur deux fois 16 semaines, ont montré une absence de bénéfice pour l’une, une minime diminution du nombre de jours avec lésions (2,9 jours) et du nombre de jours avec symptômes (5,2 jours) pour l’autre.

• Traitement général

Seul le traitement par aciclovir a été évalué dans la prévention de l’herpès labial récurrent. Les études sont peu nombreuses (moins de 5) et ont porté sur un nombre faible de malades (moins de 20 malades) dans des études en crossover. Il existe une certaine efficacité mais qui semble inférieure à celle observée dans l’herpès génital. Il n’y a actuellement pas d’AMM dans cette indication, et le rapport bénéfice/coût semble très modeste. Les nouveaux antiviraux n’ont pas été évalués dans cette indication.

Herpès solaire ou du skieur

Traitement curatif de la poussée

Ni le traitement local, ni le traitement général n’ont fait l’objet d’étude particulière dans le traitement curatif de l’herpès solaire

Prévention de la récurrence

• Traitement local

L’effet prophylactique de l’aciclovir topique à 5 p. 100 a été étudié au cours de deux essais : l’un après exposition aux UV n’a montré aucun bénéfice ; l’autre chez des skieurs en situation clinique a montré une diminution du nombre de récurrences (21 p. 100 des sujets dans le groupe traité contre 40 p. 100 dans le groupe placebo). Le foscarnet à raison de huit applications quotidiennes après exposition aux UV n’a pas montré de supériorité par rapport au placebo.

• Traitement général

L’aciclovir a fait l’objet de deux études expérimentales après exposition aux UV (dont l’une dans l’herpès périgénital) et de deux en situation clinique. Expérimentalement après exposition aux UVB, environ 40 p. 100 des malades ayant par l’anamnèse un herpès solaire ont une poussée induite. Cette poussée est dans 25 p. 100 des cas précoces survenant dans les 48 heures et tardives dans 75 p. 100 des cas. Un traitement préventif par aciclovir administré soit 7 jours avant, soit juste avant l’irradiation diminue principalement les réactions tardives (0 versus 36 p. 100) et à un moindre degré les réactions précoces (18 versus 39 p. 100) [21]. En revanche, en situation clinique les résultats semblent moins probants, en particulier Raborn et al. n’ont pas montré de différence dans une étude contre placebo portant sur 239 malades lorsque l’aciclovir était administré 12 à 24 heures avant l’exposition au soleil durant 3 à 7 jours [16].

Le famciclovir a été étudié dans une étude expérimentale dans l’herpès labial induit par les UV. Différents dosages ont été utilisés, le famciclovir étant débuté 48 heures après l’exposition aux UV. Il n’y a pas eu de différence par rapport au placebo sur le nombre de sujets atteints mais uniquement des différences sur la taille et sur la durée (uniquement dans ce dernier cas avec la dose maximale de 500 mg trois fois par jour durant 5 jours).

Au total, bien que régulièrement utilisés, les résultats des antiviraux dans cette indication sont décevants ou au minimum demandent à être confirmés, en particulier en situation clinique. Il n’y a pas d’AMM dans cette indication

Formes particulières d’herpès

Syndrome de Kaposi-Juliusberg (eczema herpeticum)

Alors que dans cette indication le traitement par aciclovir est unanimement admis par un consensus professionnel, une seule étude contrôlée contre placebo portant sur 69 malades a été publiée [12]. Le traitement a utilisé l’aciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois par jour durant 5 jours. Les résultats n’ont pas été spectaculaires, puisqu’il n’y avait pas de différence statistiquement significative contre le placebo entre les durées des signes ou symptômes (douleur, érosions...) et que la seule différence significative portait sur un score inhabituel et non validé. Ainsi en 2000, il n’y a pour l’instant pas d’AMM dans cette indication et nous manquons d’études comparant les différentes voies d’administration IV ou per os. Les autres antiviraux n’ont pas été évalués dans cette indication.

Rectite herpétique

Dans une étude contre placebo portant sur 29 malades, Rompalo et al. ont montré de très bons résultats avec l’aciclovir oral dans le traitement curatif du premier épisode de rectite herpétique [18]. Malgré le faible effectif, les différences étaient significatives sur la durée médiane d’excrétion virale (0 versus 11 jours) et sur la durée des lésions (5 versus 14 jours)

Herpès récurrent de la main

Bien qu’assez banale, cette localisation n’a fait l’objet que d’une étude en crossover chez 9 malades avec des doses élevées d’aciclovir per os (2 000 mg en trois prises durant 10 jours) ; les résultats sont nets, mais il serait nécessaire d’étudier d’autres doses et d’autres antiviraux. Il n’y a pas d’AMM dans cette indication.

Érythème polymorphe récidivant

L’herpès est la cause identifiée la plus fréquente d’érythème polymorphe récidivant. Seul l’aciclovir a été testé dans cette indication. Lorsque le traitement est débuté alors que l’herpès est déjà présent, l’érythème polymorphe n’est pas prévenu. En revanche, Tatnall et al. ont montré dans une étude contrôlée contre placebo sur 20 cas, dont quinze étaient clairement induits par l’herpès, qu’un traitement continu par aciclovir à la dose de 400 mg deux fois par jour durant 6 mois était efficace sur la prévention des poussées d’érythème polymorphe (absence de poussées 7/11 versus 0/9) [24].

Herpès oculaire

L’herpès oculaire est la première cause de cécité d’origine infectieuse en France, et HSV-1 est le plus souvent en cause. Si la primo-infection peut être très douloureuse, elle donne peu de séquelles ; en revanche, les récurrences peuvent entraîner des conséquences visuelles dramatiques. Si le stroma de l’œil est atteint, les cicatrices entraînent une baisse de l’acuité visuelle. Le traitement curatif par antiviraux locaux des kératites épithéliales est aussi efficace que le traitement par aciclovir systémique ou que l’association des deux ; en revanche, la prévention des rechutes par aciclovir oral semble intéressante. Dans une étude en double insu contre placebo, après résolution d’un épisode d’herpès oculaire, un traitement préventif par aciclovir à la dose de 400 mg deux fois par jour durant 12 mois a montré une diminution significative des épisodes herpétiques de tout type (19 versus 32 p. 100) et, en particulier, des kératites stromales récurrentes (14 versus 28 p. 100) [7]. Le traitement préventif prolongé semble particulièrement s’adresser aux malades atteints de kératite stromale. Le traitement préventif en cas de chirurgie de l’œil paraît également utile.

5.2 - PATIENT IMMUNODÉPRIMÉ

Chez l’immunodéprimé, la quasi-totalité des résultats thérapeutiques a été obtenue avec l’aciclovir qui est le seul produit ayant une AMM dans cette indication.

Traitement curatif des poussées d’herpès

C’est dans cette indication que les premiers essais d’aciclovir ont été réalisés. Les études datent du début des années 1980 et la méthodologie des essais était souvent très imparfaite. Néanmoins, les résultats spectaculaires obtenus dans des affections souvent graves sur ce terrain ont permis à l’aciclovir d’obtenir rapidement une AMM et, depuis, il n’a pas paru éthique de reprendre des études contre placebo. Les études ont montré sur de faibles effectifs, le plus souvent des patients greffés, une diminution nette des trois paramètres habituels d’évaluation : durée du portage viral (3 versus 17 jours), durée de la douleur (10 versus 16 jours) et durée de la poussée (14 versus 28 jours). Ainsi l’aciclovir IV à la dose de 5 mg/kg/8 h ou 250 mg/m²/8 h (chez l’enfant) durant 8 à 10 jours (AMM) et l’aciclovir oral (400 mg cinq fois par jour durant 10 jours, hors AMM) sont-ils admis comme le traitement de référence de la poussée herpétique chez l’immunodéprimé

Prévention

La prévention des récurrences herpétiques par l’aciclovir dans les situations d’immunodépression aiguë a été évaluée très précocement (1980-1983). Les études sont anciennes, portent sur de petites séries, mais les résultats ont été si spectaculaires, que l’aciclovir est devenu le traitement de référence de la prévention des poussées d’herpès, lors des greffes de moelle ou dans le traitement des leucémies. Les voies IV ou per os ont été utilisées. À titre d’exemple, dans une étude en double insu comparant l’aciclovir IV, à la dose de 5 mg/kg deux fois par jour, à un placebo durant la phase d’agranulocytose, le pourcentage de récurrences herpétiques était de 0 versus 50 p. 100 chez les greffés de moelle et de 10 versus 50 p. 100 chez les malades leucémiques [6]. Le traitement oral a donné également d’excellents résultats chez les greffés de moelle, les leucémiques et les greffés rénaux. La dose d’aciclovir per os retenue par l’AMM est de 200 mg quatre fois par jour, répartie dans la journée durant la phase d’immunodépression.

Si l’aciclovir est indiscutablement utile dans les situations d’immunodépression aiguë, son intérêt chez l’immunodéprimé chronique est plus aléatoire. Dans l’infection par le VIH, il y a peu d’étude de bonne qualité. Ionannidis et al. en 1998 ont réalisé une méta-analyse portant sur huit essais randomisés. Ils ont montré que pour des doses d’aciclovir supérieures à 3 200 mg/j, il existait une diminution de l’herpès récurrent avec un odd-ratio à 0,29 (0,13-0,63) [8]. Ce résultat a été obtenu avant l’utilisation en routine des trithérapies anti-VIH et, actuellement, il n’y a pas d’argument très convaincant pour l’utilisation systématique au long cours d’aciclovir chez le sujet séropositif pour le VIH.

Le famciclovir a été étudié chez des sujets séropositifs pour le VIH et ayant un herpès récurrent. Le traitement par famciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour durant 8 semaines a montré une diminution du pourcentage de jours de portage viral par rapport au placebo (1 versus 11 p. 100). Si cela peut avoir un intérêt épidémiologique, d’autres stratégies de prévention moins onéreuse peuvent se discuter. Le valaciclovir a été comparé à l’aciclovir chez le sujet séropositif pour le VIH sans différence significative. Pour le famciclovir et le valaciclovir, les résultats sont encore trop préliminaires et ils n’ont pas d’AMM chez l’immunodéprimé.

Herpès résistant à l’aciclovir

Les formes résistantes à l’aciclovir restent exceptionnelles et n’ont été observées que chez l’immunodéprimé. Le foscarnet est le traitement de choix de ces formes résistantes. Dans un essai chez des malades atteints du SIDA, comparant le foscarnet à la dose de 40 mg/kg/8 h à la vidarabine, le foscarnet a obtenu 8/8 guérisons alors que la vidarabine n’obtenait aucune guérison chez six malades. La posologie retenue par l’AMM pour le Foscavir^® est de 80 mg/kg/j en deux perfusions d’au moins une heure chacune chez les malades à fonction rénale normale. En cas de réponse jugée insuffisante, cette dose peut être portée à 120 mg/kg/j habituellement en trois perfusions. La durée de traitement est de 2 à 3 semaines ou jusqu’à la cicatrisation des lésions. La posologie doit être adaptée à l’état de la fonction rénale.

Un essai de traitement préventif par foscarnet, après traitement curatif par foscarnet, de malades ayant un herpès résistant à l’aciclovir a montré une diminution des récurrences par rapport à la simple surveillance, ce traitement n’est cependant pas codifié. La restauration de l’immunité chez les sujets séropositifs pour le VIH traités par trithérapie permet souvent de pouvoir utiliser de nouveau l’aciclovir.

5.3 - ENCÉPHALITE HERPÉTIQUE ET HERPÈS NÉONATAL

Deux médicaments ont été testés dans l’encéphalite herpétique et l’herpès néonatal : la vidarabine et l’aciclovir. Compte tenu du contexte, il n’y a pas eu d’essai contre placebo. Dans l’encéphalite herpétique, deux essais ont comparé l’aciclovir IV à la dose de 10 mg/kg/8 h à la vidarabine IV à la dose de 15 mg/kg/j. L’aciclovir s’est révélé plus efficace avec une mortalité de l’ordre de 20 versus 50 p. 100 pour la vidarabine.

En revanche dans l’herpès néonatal, une étude portant sur 202 enfants, dont soixante et onze étaient atteints d’encéphalite, n’a pas montré de différence statistiquement significative sur la mortalité (14 p. 100 dans les deux groupes) entre les deux médicaments, la vidarabine étant utilisée à la dose de 30 mg/kg/j.

Dans l’état actuel des données, l’aciclovir à la dose de 10 mg/kg (ou 500 mg/m² chez l’enfant) toutes les 8 heures en IV est le traitement de référence (AMM) de l’herpès néonatal (8 à 10 jours) et de l’encéphalite herpétique (au moins 10 jours).

5.4 - HERPÈS CHEZ LA FEMME ENCEINTE

Malgré une utilisation chez plusieurs centaines de femmes, aucun risque malformatif n’a été associé à la prise d’aciclovir au cours de la grossesse. Les conséquences éventuelles à long terme chez l’enfant ne sont pas connues. Bien qu’il n’y ait pas d’AMM dans cette indication, et que les recommandations n’autorisent son utilisation que « si nécessaire », il existe un large consensus pour utiliser cette molécule au cours de la grossesse, en particulier en cas de primo-infection et/ou lors d’infections au troisième trimestre de la grossesse. Les risques d’une contamination fœtale ou du nouveau-né paraissent bien supérieurs au risque médicamenteux. Il n’existe pas encore de consensus sur les modalités de la prise en charge d’une infection herpétique à proximité ou au moment de l’accouchement. La décision d’une césarienne ou/et d’un traitement antiviral n’est pas parfaitement codifiée, mais le traitement antiviral est de plus en plus utilisé. Il en est de même du traitement prophylactique du nouveau-né par aciclovir IV (10 mg/kg toutes les 8 heures durant 8 à 10 jours), qui doit s’envisager chaque fois qu’il y a eu un risque de contamination dans les derniers jours de la grossesse ou lors de l’accouchement. Les cultures virales chez la mère et l’enfant peuvent être d’une certaine aide dans les centres ayant une bonne structure virologique. La prophylaxie antivirale chez les femmes en fin de grossesse ayant des récurrences connues est discutée.

6 - CONCLUSION

Au total, après 20 ans d’utilisation, l’aciclovir demeure le traitement de référence, efficace et bien toléré, en particulier dans les formes graves d’herpès cutanéo-muqueux. En terme d’efficacité dans l’herpès, les nouveaux antiviraux n’ont pas apporté d’amélioration, tout au plus ont-ils permis, dans certaines indications, un espacement des prises. Le problème du coût des traitements antiviraux préventifs demeure au premier plan. Enfin, on attend impatiemment une vaccination efficace ou/et un traitement permettant d’éradiquer le virus chez l’homme.