Cryoglobulinémies

1 - GÉNÉRALITÉS

1.1 - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsque le sérum est laissé à +4 °C, d’un précipité qui a les propriétés de se redissoudre lors du réchauffement du sérum. L’enquête biologique doit définir les protéines impliquées dans la cryoprécipitation, le taux de cryoglobuline et la température initiale de précipitation. Étant donné les corrélations qui existent entre la nature immunochimique du cryoprécipité et les symptômes ou affections associés, le diagnostic biologique est essentiel pour guider l’enquête clinique.

Trois grandes catégories de cryoglobulines peuvent être distinguées [2] :

— les cryoglobulines monoclonales composées d’immunoglobulines avec uniquement une classe ou sous-classe de chaînes lourdes et légères ;

— les cryoglobulinémies mixtes avec un constituant monoclonal qui sont composées d’Ig appartenant à deux classes différentes, l’une d’entre elles étant monoclonale ;

— les cryoglobulinémies mixtes polyclonales, qui sont composées d’Ig polyclonales appartenant habituellement à deux classes (ou plus) différentes.

Ces cryoglobulines peuvent parfois comporter d’autres protéines sériques, notamment des constituants du complément. La signification de la présence d’une cryoglobulinémie dépend des techniques utilisées pour sa mise en évidence. Ainsi la présence d’une cryoglobuline dans le sérum de sujets sains est-elle variable d’un laboratoire à l’autre, et ce paramètre doit être apprécié avant toute interprétation d’une cryoglobulinémie. L’utilisation de techniques immunochimiques très sensibles telles que l’immuno-fixation ou l’immuno-empreinte montre fréquemment la présence d’Ig oligoclonale dans les cryoglobulinémies mixtes et ne permet souvent pas de les classifier dans l’une des trois catégories décrites [9]. L’intérêt clinique sinon physiopathologique de ces techniques très sensibles reste à établir.

Le taux d’une cryoglobuline est très variable, de 0,01 à 50 g/l. Il est habituel de constater une absence de parallélisme entre l’importance des signes cliniques et la quantité de cryoglobuline présente dans le sérum. Les méthodes utilisées pour déterminer le taux de la cryoglobuline (cryocrite : centrifugation à froid du sérum dans un tube à hématocrites ; dosage après isolement de la cryoglobuline des protéines présentes dans le cryoprécipité obtenu à partir d’une quantité donnée de sérum) sont souvent imprécises lorsque le cryoprécipité est peu important ; aussi de franches variations du taux de la cryoglobuline doivent-elles être exigées pour juger de l’efficacité d’un traitement. Le taux sérique des cryoglobulines monoclonales est habituellement élevé (1 à 30 g/l), et le précipité apparaît rapidement au froid. Ce précipité peut être un flocculat ; ailleurs, il est gélatineux ou cristallin (ces cristal-cryoglobulinémies peuvent provoquer une pathologie particulière). Les cryoglobulinémies mixtes avec constituant monoclonal ont habituellement un taux sérique élevé, supérieur à 1 g/l. Cependant, le taux sérique du constituant monoclonal est parfois trop faible pour donner un tracé électrophorétique évocateur, et son identification nécessite l’étude immunochimique complète de la cryoglobuline. Le taux des cryoglobulinémies mixtes polyclonales, qui représente la majorité des cryoglobulinémies, est habituellement bas (entre 0,01 à 1 g/l).

La température maximale de cryoprécipitation peut varier de 10 à 37 °C. Il n’existe pas de lien net entre la gravité des signes cliniques et la température de précipitation ; lorsque cette dernière avoisine la température de l’organisme, les prélèvements veineux peuvent être contrariés, et certains examens biologiques (numération globulaire et contrôle des protéines sériques) peuvent être grossièrement entachés d’erreurs.

1.2 - DIAGNOSTIC CLINIQUE

Les symptômes observés au cours des cryoglobulinémies peuvent être secondaires à une obstruction « mécanique » des vaisseaux avec ischémie d’aval. La précipitation intravasculaire a été démontrée chez des malades ayant subi une étude anatomique. Notons que ces dépôts peuvent être observés dans les vaisseaux des viscères profonds (ne subissant donc pas de variation thermique) ; le froid n’est donc pas le seul facteur intervenant dans le dépôt intravasculaire de la cryoglobuline. Les symptômes sont en général bruyants (syndrome de Raynaud ou érythrocyanose, gonflement douloureux des extrémités exposées au froid, nécrose distale). De tels symptômes sont observés essentiellement ou uniquement dans les cryoglobulines comportant un constituant monoclonal (type I ou II), et sont à l’évidence déclenchés par le froid ; le taux de la cryoglobuline est élevé [2]. Les occlusions artérielles viscérales sont rares ; les néphropathies glomérulaires caractérisées par un dépôt exclusif de la cryoglobuline dans les anses glomérulaires sont possibles.

Les cryoglobulinémies mixtes témoignent habituellement de complexes immuns circulants et peuvent entraîner une vascularite par un mécanisme similaire à celui du phénomène d’Arthus ou de la maladie sérique [7]. Les données anatomiques confirment cette hypothèse : au niveau des vaisseaux cutanés, on constate un gonflement de la cellule endothéliale, une extravasation des globules rouges et une infiltration périvasculaire comportant des lymphocytes et des polynucléaires avec leucocytoclasie. L’étude en immunofluorescence de biopsies cutanées montre un dépôt d’IgM et d’IgG, parfois de complément. De même, au niveau du rein, il est habituel de trouver des dépôts d’Ig comportant uniquement des classes d’Ig décelées dans le cryoprécipité. Le taux du complément est fréquemment anormal dans les cryoglobulinémies mixtes, les anomalies les plus constantes étant une diminution des premières fractions du complément et notamment du C₄. La physiopathologie de l’abaissement du complément est complexe puisqu’il existe à la fois une diminution de la synthèse du C4 et une augmentation du catabolisme de cette protéine.

Le purpura vasculaire est le symptôme habituel des cryoglobulinémies mixtes qui touchent habituellement les membres inférieurs, s’étend rarement à l’abdomen, aux fesses, parfois aux membres supérieurs et aux muqueuses. Il s’accompagne d’autres signes cutanés en particulier de nodules, de lésions bulleuses ou vésiculeuses, de taches érythémateuses. Le froid ne semble un facteur important dans la survenue des symptômes que dans moins du tiers des observations. Plus souvent, l’effort ou la station debout déclenchent les poussées purpuriques. Un livedo, une urticaire sont observés dans moins de 10 p. 100 des observations. Le syndrome de Raynaud des cryoglobulinémies mixtes est habituellement modeste, réduit à une sensation de doigts morts au froid.

Une néphropathie glomérulaire est observée chez environ le tiers des malades ayant une cryoglobulinémie mixte symptomatique (avec purpura vasculaire) [2]. La néphropathie peut être révélatrice, découverte lors d’un bilan initial, ou bien apparaître 6 mois à 10 ans après les examens initiaux. Chez les deux-tiers des malades, la néphropathie est proliférative, diffuse avec dépôts endomembraneux, présence parfois de polynucléaires neutrophiles ou d’une vascularite touchant les petits vaisseaux. Les dépôts sont souvent discrets mais parfois, de manière caractéristique, ils sont très importants et occupent toute la lumière capillaire. Il n’existe pas de corrélation évidente entre le type immunochimique de la cryoglobuline et l’aspect histologique.

D’autres symptômes ont été rapportés à une cryoglobulinémie, notamment des neuropathies, mais il est souvent difficile de discerner la responsabilité de la cryoglobuline ou celle d’une affection sous-jacente. La diffusion de lésions de vascularite explique la possibilité de symptômes cardiovasculaires, articulaires, pulmonaires ou neurologiques centraux.

1.3 - ENQUÊTE ÉTIOLOGIQUE

La nature immunochimique des cryoglobulines (cryoglobulinémies monoclonales ou complexes immuns des cryoglobulinémies mixtes) détermine la fréquence des hémopathies lymphoïdes ou plasmocytaires et celle des affections auto-immunes et des maladies infectieuses. Les symptômes liés à la cryoglobuline peuvent précéder de longue date ceux de l’affection associée ; ainsi les explorations initiales doivent-elles être très complètes afin de ne pas méconnaître, par exemple, une hémopathie maligne latente. Les cryoglobulinémies mixtes symptomatiques idiopathiques s’accompagnent constamment d’un purpura vasculaire, parfois de lésions viscérales, rénales ou neurologiques. Les cryoglobulines mixtes IgM-IgG dominent très largement ce groupe de maladies et l’anticorps IgM est polyclonal dans les deux-tiers des cas. Le taux de la cryoglobuline est faible, habituellement 1 g/l [2, 7].

Cette enquête est d’autant plus difficile qu’il n’existe guère d’affection aiguë ou chronique où la présence d’une cryoglobuline n’ait été signalée. Elle a souvent la même signification que la détection de complexes immuns circulants, et sa présence dans le sérum est transitoire, s’accompagnant rarement du symptôme le plus évocateur des cryoglobulinémies mixtes c’est-à-dire le purpura vasculaire. On ne peut cependant pas écarter que, au même titre que d’autres complexes circulants, la cryoglobuline puisse contribuer à la physiopathologie de certaines lésions viscérales, rénales notamment. Ces cryoglobulines offrent la possibilité, par la simplicité de leur isolement, d’une recherche attentive d’un éventuel antigène circulant, permettant ainsi un abord étiopathogénique, voire thérapeutique, des maladies avec complexes circulants.

Une cryoglobuline mixte est fréquemment associée à une infection par le virus de l’hépatite C [1, 3]. Dans plusieurs études, une cryoglobuline mixte est notée chez 5 à 50 p. 100 de malades présentant une infection chronique par le virus de l’hépatite C. Les anticorps anti-virus C et l’ARN viral sont concentrés 10 à 100 fois dans le cryoprécipité purifié. Ces cryoglobulines mixtes sont symptômatiques chez moins de 10 p. 100 des malades. En revanche, une hyperplasie lymphoïde, monoclonale chez le tiers des malades, peut être décelée par une biopsie médullaire [10].

2 - RETENTISSEMENT PSYCHOLOGIQUE
ET INFORMATION AUX MALADES

Une cryoglobulinémie peut être révélée par un tableau aigu, d’emblée inquiétant, souvent lié à des symptômes de précipitation intravasculaire et accessible à un traitement par plasmaphérèse. Une amélioration rapide peut donc être espérée, mais la maladie sous-jacente, fréquemment une hémopathie lymphoplasmocytaire ou plasmocytaire, doit être recherchée et éventuellement traitée. Lorsqu’il n’existe pas d’indication formelle à une chimiothérapie, les malades doivent être prévenus des conséquences cliniques possibles de la cryoglobulinémie, adopter des précautions de bon sens pour éviter l’exposition au froid, consulter rapidement au moindre symptôme anormal évoquant une possible ischémie (syndrome de Raynaud grave avec nécrose distale, ulcération cutanée, etc.). Ailleurs, les symptômes de la cryoglobuline représentent un handicap psychologique et fonctionnel : poussées répétées de purpura, prurit, lésions nodulaires douloureuses, poussées urticariennes au froid. Ces symptômes liés à la circulation de complexes immuns ne représentent pas de gravité immédiate, hormis la coexistence avec une néphropathie glomérulaire qui doit régulièrement être recherchée en cours d’évolution. La protection contre le froid n’apporte guère d’amélioration, le repos permet la disparition du purpura mais n’évite bien évidemment pas la récidive.

Qu’il s’agisse de manifestations aiguës ou chroniques, la prise en charge d’un malade avec cryoglobulinémie nécessite une enquête biologique détaillée, la recherche attentive et répétée d’une affection associée, la surveillance de possibles complications viscérales graves, notamment rénales.

3 - STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

Le traitement par plasmaphérèses s’adresse aux cryoglobulines de type I et II, de taux élevé, entraînant des symptômes liés à une ischémie viscérale par précipitation intravasculaire. Les conditions de ce traitement doivent tenir compte de la présence d’une cryoglobuline (pièce chauffée, tubulure réchauffée), il doit réaliser des échanges d’au moins une masse plasmatique, qui peuvent être répétés selon les symptômes et la nature de la cryoglobuline deux à trois fois par semaine. Elles sont habituellement rapidement efficaces mais le traitement étiologique doit être proposé simultanément. Il s’agit habituellement du traitement d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström. La chimiothérapie peut entraîner une rémission de l’affection et des symptômes corrélés, avec la diminution du taux de la cryoglobuline dans le sérum. Les plasmaphérèses sont justifiées jusqu’à obtention de la rémission. En l’absence de symptômes de haute gravité, des précautions simples évitant l’exposition au froid doivent être proposées au malade, la discussion d’une chimiothérapie étant alors variable selon l’affection sous-jacente.

Quel que soit le type de la cryoglobuline, l’existence d’une néphropathie glomérulaire doit nuancer l’attitude thérapeutique. Les plasmaphérèses restent légitimes, l’existence d’une néphropathie proliférative justifie un traitement par forte dose de corticoïdes, éventuellement en bolus de 1 g de méthylprednisolone, avec un traitement immunosuppresseur utilisant habituellement l’Endoxan^® en perfusion mensuelle. Les indications de ce traitement doivent être modifiées en fonction de la maladie sous-jacente.

Dans les cryoglobulines mixtes symptomatiques satellites d’une infection par le virus HCV, le traitement étiologique de l’infection est nécessaire. L’interféron ou l’association interféron-ribavirine permet, lorsqu’il existe une guérison de l’affection virale, la disparition de la cryoglobuline et de ses symptômes [4, 6, 8]. En cas de rémission incomplète, les symptômes liés à la cryoglobuline s’amendent habituellement (le taux de la cryoglobuline diminue), mais la poursuite d’un traitement par interféron en cas d’échec sur l’infection VHC est discutée. Quelques observations font état d’une amélioration d’une cryoglobulinémie mixte idiopathique symptomatique par l’interféron [5] ; cette constatation reste cependant à confirmer.

Dans les cryoglobulinémies mixtes symptomatiques idiopathiques, sans affection rénale, les traitements sont décevants et largement inefficaces. Par analogie avec d’autres vascularites cutanées, le Plaquenil^®, la Disulone^® et la colchicine ont été essayés sans efficacité affirmée. Les corticoïdes peuvent avoir un effet bénéfique transitoire, mais les inconvénients d’une corticothérapie au long cours ne justifient pas la mise en route d’un tel traitement chez ces malades.

La discussion est identique pour les immunosuppresseurs tels que l’Endoxan^® ou le Chloraminophène^®. Récemment, un traitement par anticorpsCD20 ciblé sur les cellules B a permis d’obtenir une amélioration, notamment des lésions cutanées, chez des malades avec cryoglobulinémies mixtes [11, 12]. Les résultats à long terme ne sont pas connus.

Ces incertitudes thérapeutiques justifient une surveillance régulière de ces malades tant pour les symptômes cliniques d’aval (néphropathie glomérulaire notamment), que d’amont (recherche d’une affection associée, hémopathies lymphoplasmocytaires, maladies auto-immunes, infections chroniques).