Acné

31 août 2012, par BEYLOT C.

1 - INTRODUCTION

Les traitements de l’acné ont beaucoup progressé depuis une vingtaine d’années et, actuellement, on ne voit presque plus d’adolescents ou de jeunes adultes définitivement défigurés par des cicatrices que les moyens les plus sophistiqués ne pourront qu’atténuer. De même, les acnés sévères évolutives et/ou négligées se sont raréfiées et, en dehors de nos consultations spécialisées qui concentrent les cas difficiles, il devient peu fréquent, si l’on rencontre des groupes d’adolescents dans les lycées, sur les lieux de travail ou de vacances, de constater de tels cas, banals il n’y a pas si longtemps. Un narcissisme bien légitime, le désir de séduction, la nécessité sur le plan professionnel d’avoir une présentation impeccable, surtout dans la course à l’emploi, font que le recours aux soins est devenu beaucoup plus précoce et les dermatologues ont à faire à des jeunes bien informés des possibilités thérapeutiques et exigeants quant à la qualité et à la rapidité des résultats.

Si la gamme des médicaments disponibles permet de résoudre pratiquement toutes les situations, encore faut-il que le traitement soit bien choisi et ses objectifs clairement expliqué au malade ainsi que la nature de la maladie. Le patient sera alors plus motivé pour l’appliquer correctement avec patience, sans se laisser rebuter par certains effets secondaires, car une bonne observance conditionne la qualité du résultat.

2 - DIAGNOSTIC ET ÉLÉMENTS CLINIQUES D’ORIENTATION THÉRAPEUTIQUE

2.1 - DIAGNOSTIC

L’acné, maladie inflammatoire chronique du follicule pilo-sébacé, ne pose guère de problèmes de diagnostic.

Acné juvénile

L’acné est très banale à l’adolescence puisque l’on considère, avec des écarts d’estimation minimes selon les études, qu’environ 80 p. 100 des sujets en sont atteints et que, parmi eux, 85 p. 100 ont une acné moyenne ou mineure et 15 p. 100, plus souvent de sexe masculin, une acné sévère [1, 2]. C’est la première cause de consultation en Dermatologie (20 % des consultations en cabinet libéral) et ce n’est pas un diagnostic que demande le patient, mais un traitement.

L’acné juvénile polymorphe se caractérise par sa localisation dans les zones séborrhéiques du visage et du thorax et par l’association, sur un fond de séborrhée, de comédons et de microkystes témoignant de la rétention sébacée, à des papules, des papulo-pustules et des nodules résultant de réactions inflammatoires autour de ces follicules rétentionnels, ainsi qu’à des cicatrices plus ou moins atrophiques, scléreuses et pigmentées ou, au contraire, hypertrophiques, voire chéloïdiennes [3]. Son évolution est chronique, sur plusieurs années, avec des poussées qui commandent la reprise d’un traitement.

Acné de l’adulte

Chez l’adulte, la fréquence de l’acné semble augmenter, notamment chez la femme surtout si l’on tient compte des acnés mineures dites « physiologiques » que ce soit dans une population examinée par des dermatologues ( par exemple chez 739 employés d’un hôpital âgés de plus de 25 ans, 54 % d’acné chez la femme et 40 % chez l’homme [4] ou interrogée dans une enquête déclarative ( sur 4000 patientes de 25 à 40 ans, 41 % répondent qu’elles ont de l’acné, que l’on peut considérer comme « physiologique » avec en moyenne 1,3 lésions inflammatoires dans 24 % des cas, mais dans 17 % des cas, acné classique avec 6,2 lésions inflammatoires [5]. Souvent, il s’agit de la prolongation d’une acné de l’adolescence, mais chez un tiers des patientes, l’acné s’est installée à l’âge adulte, chez des patientes qui n’avaient pas eu d’acné durant leur adolescence. Cette acné de la femme adulte a des particularités cliniques : elle siège surtout à la partie inférieure du visage, dans la région mandibulaire, s’étendant volontiers vers le cou. Les éléments sont peu nombreux, inflammatoires. L’évolution est chronique, avec souvent peu d’efficacité des thérapeutiques habituelles. Le rôle aggravant du stress a été souligné par plusieurs auteurs. Un hyperandrogénisme est incriminé, surtout quand les lésions s’étendent au cou. Une contraception inadaptée, avec des progestatifs androgéniques peut être favorisante.

Chez l’homme, il s’agit plus souvent d’acné du dos, conduisant moins à consulter car socialement moins gênante.

2.2 - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

Le diagnostic étant le plus souvent évident, il y a, en pratique, peu de diagnostics différentiels à écarter et dans tous ces cas, il n’y a pas de rétention sébacée (comédons et microkystes). Sont à discuter notamment la rosacée chez la femme adulte, les folliculites non acnéiques à germes banaux qui intéressent volontiers les zones pileuses, les folliculites à Gram négatifs de diagnostic plus difficile car elles se superposent habituellement à des acnés ou des rosacées longuement traitées par les tétracyclines, mais dans des localisations inhabituelles pour l’acné (pourtour nasal et la lèvre supérieure). Les kystes épidermoïdes appelés souvent à tort kystes sébacés ne sont pas non plus de l’acné. Les microfolliculites, sur fond d’érythème de dermite péri-orale des corticoïdes sont bien différentes et les circonstances cliniques permettent d’écarter facilement les folliculites acnéiformes des thérapeutiques cancérologiques ciblant les récepteurs tyrosine kinase et le récepteur à l’EGF. Les affections génétiques dont les signes cutanés n’apparaissent qu’à l’adolescence (sclérose tubéreuse de Bourneville, tricho-épithéliomes, hamartomes sébacés) ne résistent pas à un examen attentif.

2.3 - ÉLÉMENTS CLINIQUES D’ORIENTATION THÉRAPEUTIQUE

Devant cette dermatose affichante, de diagnostic évident, la discussion thérapeutique s’engage immédiatement et doit tenir compte de plusieurs éléments cliniques :

• Le type de l’acné acné rétentionnelle, inflammatoire ou mixte, qui décidera du choix de la thérapeutique locale surtout, mais aussi générale,

• mais c’est plus encore et surtout la sévérité de l’acné, qui conduira à prescrire ou non un traitement général. C’est un ensemble de facteurs qui définit cette sévérité.

*Les facteurs séméiologiques permettent de grader l’acné selon l’aspect, le nombre des lésions, leur densité et la surface atteinte. De nombreuses échelles ont été élaborées, basées sur des scores, des photographies, le comptage des lésions. Certaines sont trop subjectives et pas assez reproductibles. D’autres sont de réalisation trop longue pour la pratique courante, en particulier celles basées sur le comptage des différents types de lésions, souvent exigé dans les études thérapeutiques, et d’ailleurs même ainsi la reproductibilité n’est pas parfaite. La tendance est donc aujourd’hui d’évoluer vers des échelles d’évaluation globale, d’application très rapide, de bonne reproductibilité. C’est le cas de l’échelle GEA (Global Evaluation Acne) mise au point par le Groupe Expert Acné [6]. Elle distingue 5 grades de sévérité et un grade 0 utile sur le plan de l’évolution thérapeutique pour définir un effacement complet des lésions. L’évaluation est basée sur la définition de chaque grade et illustrée de photographies.

0 Pas de lésion : une pigmentation résiduelle et un érythème peuvent être présents.

1 Pratiquement pas de lésions : rares comédons ouverts ou fermés dispersés et rares papules.

2 Légère : facilement identifiable. Moins de la moitié du visage est atteinte. Quelques comédons ouverts ou fermés et quelques papulo-pustules.

3 Moyenne : plus de la moitié du visage est atteinte. Nombreuses papulo-pustules, nombreux comédons ouverts ou fermés. 1 nodule peut être présent.

4 Sévère : tout le visage est atteint, couvert de nombreuses papulo-pustules, comédons ouverts ou fermés et rares nodules.

5 Très sévère : Acné très inflammatoire recouvrant le visage avec des nodules.

Cette échelle est une évaluation morphologique de l’acné du visage à un moment précis. Elle ne prend pas en compte la présence ou non de cicatrices, l’atteinte éventuelle du dos et elle n’inclut pas les données de l’interrogatoire concernant l’histoire clinique.

*Autres facteurs séméiologiques de gravité de l’acné :

— l’atteinte du tronc surtout quand elle descend plus bas que la pointe des omoplates ;

— la présence de cicatrices, liées à la prédominance de lésions inflammatoires et au traitement tardif de l’acné.

*Facteurs anamnestiques :

— la notion d’une acné sévère chez le père et surtout la mère, ou les deux, ont une incidence sur la sévérité de l’acné, sa durée d’évolution, sa résistance au traitement [7]

— l’âge de début précoce, prépubertaire des lésions [8]

— la résistance au traitement

— la rechute précoce à l’arrêt du traitement, surtout s’il s’agit de l’isotrétinoïne

— une longue durée d’évolution de l’acné et sa persistance au-delà de 25 ans

— le stress dans la vie personnelle et professionnelle est un élément d’aggravation de l’acné ;

*Enfin, il faut tenir compte de l’impact sur la qualité de vie : perte de la confiance en soi, dépression, liée à une acné assez affichante (Tableau I). La dysmorphophobie, où le retentissement psychologique est disproportionné par rapport à une acné discrète, est aussi considérée comme un signe de gravité.

• L’existence éventuelle, chez la jeune femme, de signes d’hyperandrogénieassociés : il peut s’agir de troubles du cycle à type de spanioménorrhée, de l’association d’autres signes d’hyperandrogénie, en particulier d’hirsutisme, d’une surcharge pondérale.

• La recherche d’autres facteurs médicamenteux (hormones androgènes ou stéroïdes, brome, iode, isoniazide, anti-comitiaux etc.) ou professionnels (dérivés chlorés), susceptibles de favoriser cette acné.

(Tableau I)

3 - PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ACNÉ ET OBJECTIFS DU TRAITEMENT

3.1 - PHYSIOPATHOLOGIE

La compréhension de la physiopathologie complexe de l’acné est indispensable pour bien cibler les traitements et définir la stratégie thérapeutique [17, 18]

Trois facteurs pathogéniques sont étroitement intriqués, au niveau des follicules pileux de type sébacé du visage et/ou du thorax :

— d’abord la séborrhée ;

— puis la rétention sébacée ;

— enfin l’inflammation.

Séborrhée

La glande sébacée, ou plus exactement l’unité pilo-sébacée est un organe cible des androgènes, comportant des récepteurs des androgènes au niveau des sébocytes et des kératinocytes susceptibles de répondre à la stimulation hormonale des androgènes circulants produits par les testicules, les ovaires et les surrénales. Mais c’est aussi un organe endocrinien à part entière, capable non seulement de métaboliser les androgènes circulants, mais d’en produire in situ, à partir du cholestérol transformé en DHT [19, 20], ces androgènes pouvant fonctionner ensuite de manière paracrine, autocrine ou intracrine.

La séborrhée, événement initial de l’acné, est due à la stimulation hormonale des glandes sébacées par les androgènes, dont la production atteint son maximum chez l’adolescent et l’adulte jeune, dans le sexe masculin évidemment, mais aussi chez la femme où une hyperandrogénie, même très modérée, peut conduire à l’acné. Mais le taux d’androgènes circulants est loin de tout expliquer et il n’y a pas de parallélisme entre le degré d’élévation de ce taux et l’importance de la séborrhée ou de l’acné, en particulier chez les hommes où il est physiologiquement beaucoup plus élevé que chez les femmes hyperandrogéniques. Pourtant, tous les hommes n’ont pas d’acné, ou tout au moins pas d’acné importante. C’est là qu’interviennent les glandes sébacées elles-mêmes, plus ou moins réceptives aux androgènes, capables de métaboliser, ou d’utiliser davantage les androgènes circulants, mais aussi d’en synthétiser. Elles ont toutes les enzymes nécessaires pour cela, notamment la 5a-réductase (isoforme 1) qui joue un rôle capital dans le métabolisme périphérique des androgènes, en transformant la testostérone, ou la DHEAS directement non utilisables par le récepteur sébacé, en dihydrotestostérone (DHT), androgène plus fort, utilisable par les glandes sébacées. L’activité de la 5 α réductase est plus forte au niveau des glandes sébacées du visage que dans celles des régions du corps ne présentant pas d’acné. Il existe souvent une prédisposition génétique à cette hyperconsommation et production périphérique des androgènes, lié au polymorphisme génétique du récepteur et des enzymes qui peut expliquer qu’il y ait des « familles à acné ». Dans le sexe masculin, cette hypersensibilité du récepteur aux androgènes est certainement l’élément pathogénique essentiel.

Chez la femme, la situation est plus complexe, car on peut retrouver cette hyperconversion d’androgènes circulants produits à un taux normal au niveau de la glande sébacée, que certains qualifient d’hyperandrogénie périphérique ou mieux, d’hyperandrogénisme. Mais il peut aussi exister une hyperproduction d’androgènes au niveau de l’ovaire et/ou de la surrénale, méritant seule la dénomination d’hyperandrogénie. Elle doit être recherchée s’il existe des signes d’hyperandrogénie associés, en particulier un hirsutisme, devant une acné persistante après 25 ans, si l’acné récidive malgré un traitement bien conduit, surtout s’il s’agit d’isotrétinoïne orale. Cependant, la part respective dans les acnés féminines des hyperandrogénies ovariennes et surrénaliennes et de l’hypersensibilité du récepteur aux androgènes reste très discutée.

La glande sébacée est sensible aussi aux neuropeptides, notamment la substance P pour laquelle elle possède des récepteurs, ce qui peut expliquer le rôle aggravant du stress sur la séborrhée et l’acné. L’expression du système CRH (Corticotropin- Releasing Hormone), l’hormone de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui agit comme coordinateur central de la réponse au stress, a été démontrée également au niveau des sébocytes, et s’y comporterait comme une hormone autocrine régulant la lipogénèse et pouvant être influencée par le stress et intervenir ainsi dans la génèse de l’acné [21].

Rétention sébacée

Elle est liée à l’hyperkératose de l’infra-infundibulum du canal folliculaire dont les cellules épithéliales deviennent beaucoup plus cohérentes, formant un bouchon corné gênant l’évacuation du sébum qui s’accumule dans le canal et le sac folliculaire avec des squames kératinisées, des fragments de poils et des bactéries. Ainsi se forme un microkyste lorsque l’orifice folliculaire est presque complètement refermé, un comédon si le bouchon corné affleure au niveau de l’orifice folliculaire élargi.

Des bactéries saprophytes de la peau, et en particulier Propionibacterium acnes, lipophile et anaérobie, prolifèrent dans ce follicule sébacé rétentionnel.

Les raisons de la comédogenèse sont encore discutées. Des facteurs favorisants sont connus, comme certains cosmétiques, des produits chimiques, en particulier chlorés, les rayons ultraviolets expliquant les poussées d’acné après l’été, les androgènes qui induisent une hypercornification du canal folliculaire. Les kératinocytes de l’infra-infundibulum possèdent des récepteurs aux androgènes et l’activité de la 5 α réductase y est plus forte que dans les kératinocytes épidermiques[22]. Des cytokines peuvent aussi intervenir, en particulier IL-1, qui ajouté à un milieu de culture d’unités pilo-sébacées, même en quantité infinitésimale, peut déclencher la formation de micro-comédons [23]. La production d’IL-1 peut-être augmentée par des facteurs irritatifs, liés au grattage ou à un traitement topique.

Mais le sébum lui-même, par sa quantité et sa qualité, intervient aussi :

— le rôle de l’augmentation de certains acides gras dans le sébum de l’acnéique, par hydrolyse des triglycérides par la lipase sécrétée par le P. acnes, est actuellement discuté, car cette augmentation est inconstante ;

— le canal folliculaire se trouve en contact avec davantage de composants lipidiques du sébum dont la plupart pourrait être comédogène, notamment les peroxydes des squalènes et des acides gras, cette peroxydation étant liée aussi à P. acnes ;

— une carence relative en l’acide linoléique, due à sa dilution par augmentation de la quantité de sébum, aurait aussi un rôle comédogène important.

P.acnes intervient aussi stimulant la kératinisation, car il augmente la sécrétion d’IL-1 [24], qu’il active le système IGF-1 / IGF-R qui induit également cette prolifération [25]. P.acnes a encore un effet modulateur sur la différenciation et l’adhésion kératinocytaire, en modifiant l’expression de certaines kératines (K1, K6, K10, K16, K17) [24], en induisant la transcription des gènes codant pour l’involucrine et le transglutaminases 1,3,5, en stimulant l’expression kératinocytaire des intégrines β1, α3, α6, αVβ6 et de la filaggrine [25].

Inflammation

Elle est due, à la colonisation du follicule sébacé rétentionnel par P. acnes et au chimiotactisme des polynucléaires.

Propionibacterium acnes

Malgré le rôle important de P. acnes, l’acné n’est pas une maladie infectieuse car ce germe exerce d’abord une action inflammatoire, liée à ses très nombreuses sécrétions enzymatiques et chimiques et aux réactions immunologiques qu’elles provoquent :

— il stimule la production par les kératinocytes, les sébocytes, les macrophages de nombreuses cytokines inflammatoires (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, GM-CSF, αMSH) [24] ;

— cette activation se fait via les TLRs (Toll-Like Receptors) transmembranaires qui jouent un rôle majeur dans l’immunité innée [27]. Des antigènes (peptidiglycanes, lipogglycanes), des HSPs (Heat Shock Proteins) issus de P.Acnes activent ces TLRs et amplifient la phase inflammatoire de l’acné [28] ;

— l’activation des TLRs par P.Acnes induit l’expression kératinocytaire de hBD2 (Human β Defensine 2) [29]. Ce peptide anti-microbien est surexprimé dans les lésions acnéiques. Il a un effet chimiotactique qui, associé à celui d’autres facteurs de faible poids moléculaire diffusant à travers la paroi folliculaire et à celui des acides gras résultant de la transformation des triglycérides du sébum par la lipase de P.Acnes, attire les polynucléaires dans l’espace péri-folliculaire ;

— les protéases sécrétées par P.Acnes et l’apparition d’un stress oxydatif au niveau de l’épiderme contribuent à l’inflammation au cours de l’acné. Elles induisent l’activation de PAR-2 (Protease Activated Receptor- 2) constatée dans des lésions acnéiques et cela est associé à l’augmentation des cytokines IL-1α, IL-8, TNF-α, HBD2 et des MMPs (métalloprotéases matricielles 1,2,3,9) [30]. Ces MMPs, fortement exprimées au niveau des lésions acnéiques inflammatoires dégradent la matrice extra-cellulaire, favorisent la diffusion de l’inflammation au derme avoisinant et ont un rôle important dans la formation des cicatrices [31] ;

— les hyaluronidases, les phosphatases, les protéases, les neuraminidases et les lécithinases fragilisent et minent la paroi folliculaire amincie et distendue du follicule sébacé rétentionnel, entraînant sa rupture dans le derme ;

— par activation du récepteur CD36, P.Acnes induit la production kératinocytaire d’espèces réactives de l’oxygène, la synthèse d’IL-8 [32] ;

— P.Acnes produit aussi des porphyrines (coproporphyrines III) qui interviennent dans l’inflammation [33] ;

— enfin, l’activation de l’immunité innée induit secondairement l’activation de l’immunité humorale adaptative et P. acnes active la voie classique et alterne du complément. Des fractions membranaires de P.Acnes pourraient se comporter comme des super-antigènes dans l’acné fulminans. L’immunité adaptative interviendrait de manière précoce dans la formation des lésions d’acné : avant la formation des microcomédons, il y a un infiltrat de lymphocytes T CD4+ autour des follicules pilo-sébacés de patients acnéiques. La surexpression de marqueurs inflammatoires au niveau de l’endothélium vasculaire [E-sélectine, VCAM-1(Vascular Celle Adhesion Molecule-1)], ICAM-1(Intercellular Adhesion Molecule-1), antigène HLA-DR évoque une réaction d’hypersensibilité de type IV. L’intensité et la prolongation de cet infiltrat sont parallèles au risque cicatriciel [34].

Chimiotactisme des polynucléaires

Induit par les facteurs chimiotactiques libérés par P. acnes, il est très précoce, dès le début de la formation du comédon, autour du follicule sébacé.

Ensuite, les PN pénètrent la paroi du follicule sébacé rétentionnel avant sa rupture et, à l’intérieur de ce follicule, viennent lyser P. acnes et larguer leurs enzymes lysosomiales protéolytiques, qui jouent elles-mêmes un rôle inflammatoire et s’associent aux enzymes de P. acnes pour faciliter la rupture du sac folliculaire rétentionnel. D’autres médiateurs de l’inflammation sont libérés par les PN (prostaglandines, leucotriènes, PAF-acéther) ainsi que des radicaux libres [35].

Enfin, lorsque le follicule est rompu dans le derme, le chimiotactisme alors surtout lié aux acides gras du sébum est à son maximum, les PN affluent tout autour du foyer folliculaire, et la réaction inflammatoire est à son maximum.

Autres cellules participant à la réaction inflammatoire

Les autres cellules sont :

— probablement les lymphocytes, présents dès le stade initial autour des vaisseaux et contre la paroi folliculaire ;

— les macrophages qui, secondairement, forment une réaction granulomateuse à corps étranger autour des débris du comédon, succédant à l’infiltrat à PN. Les métallo-protéases favorisent cette réaction granulomateuse persistant longtemps au niveau des lésions nodulaires profondes, suivie ultérieurement d’une fibrose cicatricielle ;

— enfin, du fait de leur activation par les PN, les kératinocytes produisent des cytokines pro-inflammatoires, comme IL-1α, TNF-α, IL-6, IL-8, qui majorent l’inflammation en attirant d’autres polynucléaires et les maintiennent sur place en provoquant un œdème du canal folliculaire qui gêne l’évacuation du pus.

3.2 - Objectifs du traitement

Ils découlent directement de ces notions pathogéniques. Il faudra donc :

— réduire la séborrhée ;

— supprimer la rétention sébacée ;

— limiter la réaction inflammatoire.

Les médicaments proposés dans l’acné ont des points d’impact différents et seront choisis en fonction des données de l’examen clinique, portant en particulier sur le type et surtout la sévérité de l’acné. Leur action sur les différents objectifs est analysée plus loin (cf. Outils thérapeutiques).

4 - OUTILS THÉRAPEUTIQUES [36-38]

4.1 - TRAITEMENTS EXTERNES

Traitements topiques (Tableau II)

Rétinoïdes topiques

• Rétinoïdes disponibles pour le traitement de l’acné

Ils sont spécialisés seuls ou en association avec l’érythromycine ou le peroxyde de benzoyl (liste Tableau II)

Rétinoïdes naturels

La trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque, vitamine A acide), a été le premier rétinoïde prescrit dans le traitement de l’acné dès 1970, notamment par Kligman et reste toujours très utilisé, surtout à la concentration de 0,05 %, car très efficace, seule [39] (niveau de preuve A) ou en association avec l’érythromycine (Erylik^®).

L’isotrétinoïne (acide rétinoïque 13-cis) doit se transformer en trétinoïne au niveau cellulaire pour exercer son action qui serait légèrement plus faible que celle de la trétinoïne sur l’hyperkératose infra-infundibulaire de l’acné, sans avoir l’effet sébo-suppresseur de la forme orale. Elle est plus efficace en association avec l’érythromycine (Antibiotrex^®) que seule [40].

Rétinoïdes synthétiques

Ils ont été mis au point pour rechercher un effet moins irritant que celui de la trétinoïne.

L’adapalène, acide naphtoïque à activité rétinoïde est un analogue synthétique de la vitamine A. Son efficacité est la même que celle de la trétinoïne, mais il est nettement moins irritant [41]. En association fixe avec le peroxyde de benzoyl (Epiduo®), il est plus efficace qu’en monothérapie [42].

Le Tazarotène^® a été utilisé avec succès aux USA dans le traitement de l’acné mais, en France, ce rétinoïde, commercialisé sous le nom de Zorac^® n’a pas l’AMM dans cette indication.

• Mode d’action

Sur le plan pharmacologique, les rétinoïdes topiques agissent en activant des récepteurs nucléaires RAR et RXR variant selon le rétinoïde en cause [43]. Les rétinoïdes utilisés dans l’acné agissent sur les RAR (Retinoic Acid Réceptors) qui comportent 3 sous unités α, β, ƴ, RAR ƴ étant dominant dans les cellules épidermiques. La trétinoïne et l’isotrétinoïne activent les 3 sous-unités des RAR et pas les RXR, alors que l’adapalène a beaucoup d’affinité pour les RAR β et ƴ, mais ne se fixe ni sur RAR α, ni sur les RXR, ce qui explique certaines différences d’action et leur caractère plus ou moins irritant. De l’activation des récepteurs RAR résulte une modulation des nombreux gènes influençant la différenciation kératinocytaire.

La trétinoïne agit très spécifiquement au niveau de la kératinisation anormale de l’infra-infundibulum du follicule sébacé acnéique, en augmentant le turnover des cellules épithéliales, en normalisant la couche cornée qui devient moins cohérente, se détachant et s’éliminant facilement avec le sébum. Ainsi la trétinoïne a-t-elle à la fois un effet préventif sur la formation des microcomédons et un effet curatif, éliminant microcomédons, comédons et certains microkystes déjà formés. Le follicule sébacé, débarrassé du bouchon corné qui l’obstruait, constitue un milieu moins favorable à la pullulation des P. acnes et devient plus accessible à l’action des antibiotiques locaux ou du peroxyde de benzoyle.

La trétinoïne augmente cependant la perméabilité du sac folliculaire aux agents chimiotactiques libérés par le P. acnes et, par conséquent, l’inflammation. Certes, cela a l’avantage d’accélérer l’évolution des papulo-pustules et de les empêcher de se transformer en nodules profonds, mais cette poussée pustuleuse du début du traitement peut inquiéter un malade non prévenu et le conduire à abandonner la vitamine A acide. Les formes associées à l’érythromycine ont pour but de limiter cet inconvénient

Mais la trétinoïne et surtout l’adapalène ont aussi un effet anti-inflammatoire en bloquant l’activation des TLRs transmembranaires et par là-même la production de cytokines inflammatoires.

• Indications et modalités du traitement

L’acné rétentionnelle avec comédons et microkystes, est l’indication essentielle de la trétinoïne qui peut aussi être utilisée dans les acnés mixtes, rétentionnelles et inflammatoires. La trétinoïne Il faut bien expliquer au patient le mode d’action de la trétinoïne qui doit être appliquée largement sur l’ensemble des zones acnéiques et/ou comédoniennes, et pas seulement sur des lésions limitées.

Les rétinoïdes peuvent éventuellement être associés à d’autres traitements locaux, en particulier à l’érythromycine et/ou au peroxyde de benzoyle pour éviter la poussée pustuleuse initiale. Ils peuvent aussi s’ajouter à un traitement général hormonal ou antibiotique, mais il est préférable d’éviter la trétinoïne chez les patients prenant de l’isotrétinoïne orale, car elle majore trop les risques d’irritation cutanée et lui préférer alors l’adapalène.

• Contre-indications

Les rétinoïdes topiques ne doivent pas être prescrits pendant la grossesse :

D’exceptionnelles observations isolées, qui ne sont peut-être pas de simples coïncidences, ont rapporté des malformations chez des enfants nés de mères traitées par trétinoïne topique ou adapalène pendant le premier trimestre de leur grossesse, malformations multiples anomalies oto-cérébrales [44], anophtalmie et agénésie du chiasma [45]. Cependant, les études épidémiologiques comparant le taux de malformations chez des femmes exposées et non exposées aux rétinoïdes topiques pendant leur grossesse [46] et la très faible absorption percutanée des rétinoïdes par voie topique apportent des données rassurantes : il n’y a pas d’effet tératogène prouvé, mais cela ne peut être totalement exclu.

Puisque ce risque concerne surtout le premier trimestre de grossesse, il parait logique, en raison du principe de précaution, de ne pas en prescrire à une femme en désir d’enfant et même à celles qui sont en âge de procréer et n’ont pas de contraception.

Une exposition en début de grossesse justifie l’arrêt immédiat des rétinoïdes topiques, mais pas l’interruption de cette grossesse.

En pratique, le communiqué de 1993 de la Société Française de Dermatologie [47], garde toute son actualité : « la SFD considère qu’il ne faut utiliser aucun rétinoïde topique pendant la grossesse. Il serait injustifié de recommander les mêmes mesures d’accompagnement que pour les rétinoïdes oraux. Les utilisatrices de rétinoïdes topiques doivent être averties qu’elles devront arrêter ce traitement en cas de grossesse. Il n’y a pas lieu de leur prescrire de contraception systématique. En cas d’exposition en début de grossesse, il serait abusif de préconiser une interruption de grossesse ».

Les conclusions de la FDA qui, sur une échelle de risque croissant de A,B,C,D, X, classe les rétinoïdes oraux en X et les rétinoïdes topiques en B (risque très faible non démontré) vont dans le même sens [48].

• Effets secondaires indésirables

Les risques irritatifs sont la difficulté essentielle du traitement, surtout au début. Ils sont plus marqués avec la trétinoïne, à laquelle on préfèrera l’adapalène sur les peaux fragiles. Pour les prévenir ou les limiter, il faut prendre les précautions suivantes :

— ne pas essayer de standardiser la fréquence d’application des rétinoïdes, mais s’adapter au contraire au type de peau et aux réactions du malade. Sur la peau claire et fragile des sujets blonds ou roux, on choisit plutôt l’adapalène ou la trétinoïne au dosage le plus faible (0,025 p. 100) et au début on ne prescrit qu’une application tous les deux ou même tous les trois jours ; les crèmes sont souvent mieux tolérées que les gels que les adolescents ont pourtant tendance à préférer. Si c’est un sujet brun dont la peau semble plus épaisse et résistante, la trétinoïne à 0,05 p. 100 ou l’adapalène pourront être prescrits tous les soirs, sauf sur les zones fragiles (région péribuccale, sillons naso-géniens, cou), où il vaut mieux faire les applications un jour sur deux ou trois. La tolérance sera vérifiée après une quinzaine de jours et la fréquence des applications adaptée ;

— les rétinoïdes ne doivent pas être appliquée immédiatement après la toilette, surtout s’il s’agit d’un savonnage car la peau est alors beaucoup plus sensible à ses effets irritatifs, mais si possible 15 à 30 minutes après ;

— les crèmes hydratantes ou anti-irritantes, appliquées le matin, limitent et corrigent l’irritation liée à l’application thérapeutique des rétinoïdes du soir. Elles doivent être prescrite dans tous les cas, même chez l’homme, souvent réticent pour les soins cosmétiques et qu’il faudra convaincre ;

— la phototoxicité des rétinoïdes topiques, qui est souvent un argument pour faire cesser le traitement en été, est en réalité très faible et il faut au contraire les poursuivre pour limiter les récidives en automne, en les faisant appliquer impérativement le soir car ils sont inactivés par la lumière ;

— si l’irritation survient malgré tout, sous forme d’un érythème cuisant avec desquamation, il faut bien expliquer au malade qu’il ne s’agit pas d’une réaction allergique et qu’il ne doit pas renoncer définitivement aux rétinoïdes topiques. Il suffit qu’il laisse l’irritation se calmer pendant quatre ou cinq jours, puis qu’il recommence les applications à un rythme plus espacé. Mais souvent, ce qui n’était pas possible au début le devient par la suite : la peau s’accoutume et les applications peuvent alors devenir quotidiennes chez un malade plus confiant, s’il n’a pas eu un effet irritatif trop brutal au début ;

— enfin, nous l’avons vu, il est possible de limiter l’efflorescence pustuleuse du début du traitement, en associant aux rétinoïdes des topiques agissant sur l’inflammation : érythromycine ou peroxyde de benzoyle.

• Le traitement d’entretien

Après effacement de l’acné, un traitement d’entretien est nécessaire pour maintenir le résultat. En effet, la stimulation androgénique des glandes sébacées reste importante pendant plusieurs années et, sans traitement, l’acné risque fort de rechuter. Les rétinoïdes n’ont pas d’action sur la séborrhée, événement initial de l’acné, mais peuvent s’opposer à ses récidives en empêchant la reformation de microcomédons. Cela a été démontré pour l’adapalène [49] et pour l’association Adapalène-Peroxyde de Benzoyl [50]. Les études ont été faites avec une application quotidienne, mais en pratique, on pourrait se contenter d’une application tous les 2 ou 3 jours, pendant plusieurs mois, voire plusieurs années.

Peroxyde de benzoyle (PBO)

Cet antiseptique, introduit dans le traitement de l’acné depuis plus de 50 ans, est toujours très utilisé, car son efficacité clinique qui ne s’est jamais démentie a encore été récemment confirmée [51]. Sa prescription a même augmenté ces dernières années, depuis l’apparition de souches de P.Acnes résistantes aux antibiotiques [52]. Il existe de nombreuses spécialités, aux concentrations de 2,5, 5, 10 % , avec des excipeits divers, parmi lesquelles le dermatologue a un choix étendu (liste Tableau II). C’est le dosage à 5 % qui a été le plus étudié, mais les 3 concentrations ont une activité égale [53, 54]. Le dosage supérieur est plus irritant sans être plus efficace. Récemment a été mise au point une association stable de PBO à 2,5 % avec l’adapalène à 0,1 % (Epiduo^®), dont l’efficacité et la tolérance ont fait l’objet d’études de bon niveau de preuve [42]. Par contre, les associations à la clindamycine et à l’érythromycine ne sont pas disponibles en France.

• Mode d’action

Le PBO, qui est lipophile, pénètre dans le follicule pilo-sébacé. Il libère de l’acide benzoïque et des radicaux libres oxygénés qui oxydent les protéines bactériennes d’où la réduction rapide et très nette du nombre de P.Acnes à la surface de la peau et dans le canal folliculaire [52]. La diminution de 40 à 50 p. 100 des acides gras en surface est considérée comme un bon témoin de la décroissance du nombre de P. Acnes et, par conséquent, de leur pouvoir lipasique vis-à-vis des triglycérides. Ainsi le PBO doit-il essentiellement son effet anti-inflammatoire à la réduction de la population des P. acnes, et par conséquent des nombreuses substances enzymatiques et chimiques qu’il sécrète, des réactions immunologiques qu’il suscite et à la diminution du chimiotactisme des polynucléaires. Le PBO est aussi comédolytique, de façon très significative, avec des taux de réduction des lésions rétentionnelles proches de celle obtenue par les rétinoïdes dans certaines études [55], ce qui n’a rien d’étonnant quand on sait que sur le plan physiopathologique, P. Acnes intervient sur la prolifération et l’adhésion kératinocytaire. Il n’a pas d’action sur la production de sébum mais, en réduisant la comédogenèse, il pourrait augmenter légèrement son excrétion [56].

• Indications

Les acnés inflammatoires légères ou modérées sont la meilleure indication du PBO. Il doit être utilisé en première intention et préféré aux antibiotiques topiques, car il ne favorise pas les résistances au P. Acnes et pourrait même les prévenir s’il est utilisé en association avec un antibiotique [57]. Dans cette indication, le taux d’amélioration été meilleur avec le PBO topique seul (60%) qu’avec une tétracycline orale (55 %) et la minocycline (54 %), et encore supérieur quand le PBO était associé à l’érythromycine (66 % en association fixe et 63 % en application successive) [51]. L’association PBO et Adapalène , seule disponible en France (Epiduo®) donne aussi de très bons résultats [42]. Pour le visage, les dosages à 2,5 ou 5 p. 100 sont suffisants. Pour le dos, on utilise le peroxyde de benzoyle à 5 et 10 p. 100. Le pain de toilette à 10 p. 100 est une présentation d’application facile, appréciée des adolescents, surtout les garçons qui n’aiment pas appliquer des crèmes ou même des gels, mais il nécessite une peau assez résistante et peut être irritant sur les peaux fragiles. L’application thérapeutique a lieu le soir et doit se faire non seulement sur les lésions mais sur l’ensemble des zones habituellement atteintes, car soigner une papulo-pustule n’a qu’un intérêt limité, et il faut essayer de prévenir d’autres lésions inflammatoires. On peut éventuellement alterner, un soir sur deux, ou matin et soir si la peau n’est pas trop fragile, PBO et vitamine A acide. L’association Epiduo® permet de réaliser cela de façon beaucoup plus simple, à raison d’une application le soir, ce qui améliore l’observance du traitement.

• Effets secondaires indésirables

Le PBO est, dans l’ensemble, mieux toléré que la vitamine A acide. Mais il existe des effets irritatifs susceptibles de s’atténuer avec l’espacement des applications ou la réduction de la concentration, et surtout quelques incidents allergiques obligeant à interrompre le traitement. Il faut aussi se méfier des accidents de photosensibilisation. Enfin, on doit informer le patient de l’effet décolorant pour les vêtements ou les draps du peroxyde de benzoyle.

Antibiotiques topiques

L’érythromycine (1 à 4 % ) et la clindamycine (1%) sont les rares antibiotiques efficaces dans le traitement local de l’acné. (récapitulatif des spécialités disponibles en France dans le Tableau II). En France, des associations fixes existent avec les rétinoïdes mais pas avec le PBO.

Deux autres antibiotiques, la Nadifloxacine et la Dapsone, non commercialisés en France, paraissent intéressants dans le traitement de l’acné car aussi efficaces que l’érythromycine en induisant moins (Nadifloxacine) ou pas du tout (Dapsone) de résistances [58].

• Mode d’action

Comme le PBO, mais à un moindre degré étant moins bactéricides, ils réduisent la population des P.Acnes en surface et dans le follicule sébacé acnéique, exerçant ainsi un effet anti-inflammatoire, et ils ont notamment une activité anti-lipasique qui diminue le taux d’acides gras libres pro-inflammatoires dans le film lipidique de surface et le canal folliculaire. Mais leur activité anti-inflammatoire concerne aussi et surtout l’inhibition du chimiotactisme des polynucléaires.

• Indications et efficacité

Les antibiotiques topiques sont indiqués dans les acnés inflammatoires légères à modérées.

De nombreuses études ont évalué l’action des antibiotiques topiques utilisés seuls ou en association avec le PBO ou un rétinoïde [37]. L’érythromycine a une efficacité égale à celle de la clindamycine [59], ou légèrement supérieure, mais dans cette étude elle était associée à du zinc qui est susceptible d’accroître son activité [60]. L’association aux rétinoïdes ou au PBO augmente l’efficacité [61, 40].

Une application par jour est conseillée, sur l’ensemble des zones habituellement atteintes par l’acné pour avoir un effet préventif, et pas seulement sur les éléments en évolution, où l’effet « stop- bouton » est souvent décevant). Les applicateurs ou les gels conviennent bien aux lésions du visage. Les lotions sont plus pratiques pour le traitement des vastes surfaces thoraciques. La tolérance est habituellement bonne, en dehors de l’effet discrètement irritatif des excipients alcoolisés.

• Le problème des résistances bactériologiques

L’utilisation de l’antibiothérapie topique, en association ou non avec un traitement général, a été accusée de favoriser la résistance de P. Acnes aux antibiotiques, soit par sélection de bactéries résistantes préexistantes, soit par l’acquisition de 2 types de mutations, au point 16 S ou 23 S le l’ARN (acide ribonucléique) ribosomial [58]. Il est vrai que le pourcentage de P. Acnes résistants augmente à tel point que le taux de patients porteurs de souches résistantes à l’érythromycine et à la clindamycine est actuellement en moyenne de 60 %, avec des variations importantes selon les pays (résistance à un antibiotique au moins : 51 % en Hongrie et 94 % en Espagne, résistance combinée à l’érythromycine et à la clindamycine avec la plus haute prévalence : 91 % en Espagne, mais plus faible aux tétracyclines : prévalence 26,4 %) au Royaume uni [62]. Cela n’est pas vraiment corrélé à une inefficacité de l’antibiothérapie générale, puisque son mode d’action est plus anti-inflammatoire qu’anti-infectieux. Mais la revue rétrospective des études cliniques sur la décroissance des lésions inflammatoires montre quand même diminution progressive de l’efficacité de l’érythromycine topique, alors que celle de la clindamycine est inchangée [63]. La résistance bactériologique ne concerne pas que le P.Acnes et elle pourrait se transmettre à des bactéries pathogènes comme le streptocoque ou le staphylocoque [64], ce qui inquiète les infectiologues. Cependant, une étude récente est plus rassurante, montrant que l’usage prolongé de tétracycline orale abaisserait la prévalence de la colonisation par le staphylocoque doré au niveau de la gorge et du nez et n’augmenterait pas la résistance aux tétracyclines [65].

• Recommandations pour éviter ou limiter les résistances

Réduire la population des P. Acnes sans provoquer de résistance étant un objectif essentiel du traitement, il vaut mieux préférer le PBO en première ligne devant une acné inflammatoire. Cependant, à cause de leur bonne tolérance locale, les antibiotiques topiques restent encore très et certainement trop prescrits. Il est recommandé de ne pas utiliser un antibiotique topique comme seul traitement local, mais d’ajouter un rétinoïde qui augmente l’efficacité ou du PBO qui en plus évitera l’apparition de résistances. Il faut éviter de prescrire un antibiotique topique plus de 3 mois. On ne doit pas associer un antibiotique topique à une antibiothérapie systémique, car ce n’est pas rationnel en l’absence d’effet synergique ou additif et cela risque de sélectionner des souches de P.Acnes résistants [37].

Acide azélaïque

Cet acide dicarboxylique a des propriétés dépigmentantes et anti-a cnéiques, avec un effet anti-inflammatoire lié à la réduction de la population de P. Acnes et aussi anti-comédogène en réduisant la prolifération kératinocytaire. Mais son le niveau d’activité est décevant par rapport à ce qu’annonçaient les études : efficacité égale avec le PBO et la clindamycine [66]. Aussi, l’acide azélaïque est actuellement peu utilisé dans l’acné, alors que son efficacité est unanimement reconnue dans la rosacée. Sa bonne tolérance et le fait qu’il ne soit pas contre-indiqué durant la grossesse sont cependant à son avantage. Mais il doit être appliqué deux fois par jour, ce qui est un peu astreignant.

Autres médicaments

D’autres médicaments figurent encore dans le Vidal mais sont très peu prescrits tels que le Dermosulfuryl^® pommade qui contient, entre autres ingrédients, du soufre avec son risque comédogène, le Pygmal^® à base de triclofénol et de zinc.

Cosmétiques et acné

Bien que n’étant pas des médicaments, les cosmétiques ont une place importante dans le traitement de l’acné [67].

Soins d’hygiène et accompagnement cosmétologique

Des règles d’hygiène et des cosmétiques adaptés sont à conseiller et jouent un rôle important pour améliorer la tolérance et par là même l’observance des traitements locaux ou la sécheresse cutanée liée à l’Isotrétinoïne orale [68]. Il faut éviter, par des soins locaux trop zélés et/ou intempestifs, de favoriser l’irritation et une séborrhée réactionnelle.

• La toilette

Les peaux grasses acnéiques ont, à tort, la réputation de n’être pas fragiles. Il ne faut pas utiliser de produits agressifs comme certains savons liquides trop détergents, ou des antiseptiques moussants dont les principes actifs sont inefficaces car ne pénétrant pas les follicules sébacés. Le dégraissage brutal de la peau avec des solutions alcoolisées et/ou contenant de l’éther, comme la classique liqueur d’Hoffmann, sont à proscrire, et mieux vaut éviter les lotions après rasage alcoolisées.

Il faut au contraire conseiller un nettoyage en douceur, avec un savon surgras, ou mieux, un pain sans savon qui respecte le pH cutané, un lait pour les peaux fragiles (à rincer à l’eau) ou encore des lotions nettoyantes comme Cetaphil^® ou Physiogel^®.

• Le rasage

Traumatisant sur une peau acnéique et en particulier sur les lésions inflammatoires, il faut, si possible éviter qu’il soit quotidien. Le rasoir électrique est moins agressif que les rasoirs à lames, mais pour ceux qui préfèrent le rasoir mécanique, il vaut mieux utiliser une crème, travaillée au blaireau qui a le temps de ramollir le poil et qui l’engaine mieux que les mousses permettant un un glissement plus facile du rasoir. Après rasage, il vaut mieux éviter les lotions alcoolisées et préférer des baumes ou crèmes hydratantes et apaisantes [67].

• Cosmétologie de l’acné

Crème hydratante :

L’application d’une crème hydratante est indispensable pour protéger la peau après la toilette et surtout limiter les effets irritatifs et le dessèchement des traitements locaux anti-acnéiques, la trétinoïne surtout, mais aussi le PBO, les solutions hydro-alcooliques antibiotiques et corriger l’effet sébo-suppresseur de l’isotrétinoïne orale. Ces crèmes seront utilisées le matin, les médicaments topiques étant logiquement appliqués le soir, compte tenu du caractère photodégradable des rétinoïdes et de l’effet photosensibilisant du PBO. Les patients sous isotrétinoïne orale, particulièrement desséchante, pourront appliquer la crème hydratante matin et soir.

Cosmétiques conçus spécifiquement « en complément des traitements anti-acnéiques » soumis au visa PP

D’assez nombreuses gammes cosmétiques ont été mises au point dans ce but. Pour revendiquer ce rôle, elles doivent avoir fait l’objet d’études cliniques démontrant la meilleure tolérance des topiques anti-acnéiques lorsque l’on ajoute ces cosmétiques, pour obtenir le Visa PP (PP : Publicité Produit). Elles contiennent divers hydratants, des émollients, des agents apaisants ou anti-inflammatoires comme l’énoxolone, l’α bisabolol, l’acide 18-β-glycyrrhétinique, des agents sébo-régulateurs comme les sels de cuivre et de zinc, l’élubiol et elles peuvent avoir aussi un effet matifiant lié à des absorbeurs de sébum ou à des modificateurs optiques de surface [67].

Les cosmétiques « actifs »

Ils n’ont pas le statut de médicaments et ne doivent pas être confondus avec eux. Mais entre médicaments et cosmétiques d’accompagnement s’est développée une classe intermédiaire de cosmétiques actifs, de « cosméceutiques » qui doivent avoir démontré l’activité qu’ils revendiquent sur les lésions d’acné elles-mêmes pour obtenir le visa PP délivré par l’AFSSAPS.

Ce sont le plus souvent des associations de principes actifs ayant une efficacité modérée sur les lésions inflammatoires et les comédons. Ils contiennent souvent des α ou β hydroxy-acides), de la vitamine A sous forme de rétinol ou de rétinaldéhyde, précurseurs des rétinoïdes qui agissent sur la rétention sébacée et aussi sur l’inflammation et peuvent atténuer par leur léger effet peeling les pigmentations succédant aux lésions inflammatoires. D’autres « actifs » ont plutôt un effet anti-microbien et anti-inflammatoire comme le nicotinamide, la phytosphingosine, la piroctone olamine. Des agents sébo-régulateurs, tels que le sulfate de cuivre ou de zinc peuvent être associés [67].

En aucun cas, ces cosmétiques « actifs » ne peuvent remplacer les médicaments topiques de l’acné et pourtant, il y a souvent confusion dans l’esprit des patients ou même des médecins. Leur utilisation isolée ne peut se justifier que devant une très discrète acné pré-pubertaire se résumant encore à quelques comédons.

Maquillage

Les produits de maquillage peuvent être autorisés pour masquer les lésions acnéiques, car il existe maintenant des fonds de teint non comédogènes, qui peuvent être appliqués sur l’ensemble du visage, où les huiles ont été remplacées par des dérivés des silicones, tels que le cyclométhicone ou le diméthicone. On peut aussi utiliser, plus ponctuellement s’il n’y a que quelques lésions, des produits de camouflage en stick ou sous forme d’applicateur. Certains laboratoires présentent des lignes de maquillage pour les peaux acnéiques.

Pour des lésions plus importantes, on peut aussi utiliser les techniques de maquillage médical, avec démonstration par des professionnels [69].

Des soins d’hygiène et de maquillage adaptés, conseillés par le dermatologue, améliorent de façon très appréciable la qualité de vie des patientes [70] et contribuent à la réussite du traitement. Il ne faut donc pas les négliger.

Photoprotection

La protection solaire est importante chez l’acnéique pour limiter l’hyperkératose folliculaire liée aux UV et les poussées au retour de vacances. Le rôle direct sur la prévention de la comédogénèse n’est pas prouvé, mais les crèmes anti-solaires permettent au moins de ne pas interrompre les médicaments topiques en été. Les sujets à peaux mates et pigmentées doivent aussi et même davantage faire une photoprotection pour éviter les hyperpigmentations post-lésionnelles qui chez eux mettent beaucoup de temps à disparaître. Il existe des anti-solaires spécifiques pour les acnéiques dans les gammes cosmétiques qui leur sont dédiées.

Gadgets en vente libre en pharmacie

Ils ne sont pas prescrits par les dermatologues, sauf parfois les produits gommants type Brasivol^® pour leur léger effet peeling, mais les patients les achètent volontiers : masques anti-acnéiques, éponges abrasives et brosses qui peuvent être irritantes, stop-boutons, adhésifs anticomédons à poser sur le nez contenant, outre les substances adhésives formant masque, de l’acide salicylique et des antiseptiques qui parviennent à enlever au moins la partie superficielle des comédons sans trop d’irritation.

Les peelings

Leur place dans le traitement de l’acné est discutée : minime pour les spécialistes de l’acné, mais très utiles pour ceux qui maîtrisent bien la gamme et la technique des peelings [71].

Peelings superficiels

Par série de 4 ou 5 peelings successifs au moins, les peelings à l’acide glycolique améliorent nettement l’aspect cutané dans les acnés légères : peau plus lisse et uniforme, régression nette des éléments rétentionnels et même des éléments inflammatoires mineurs. Les peelings à l’acide salicylique à 20 ou 30 % sont encore mieux adaptés à l’acné. L’acide salicylique est en effet liposoluble et pénètre mieux dans les follicules pilo-sébacés et sur peau foncée, ces peelings comportent moins de risque de pigmentation post-inflammatoire [72].

Dans l’ensemble, les résultats ne sont pas supérieurs à ceux d’un traitement local bien fait, mais dont l’application quotidienne est parfois jugée plus astreignante et parfois trop irritante par certains patients. Cette relation régulière avec le dermatologue peut leur apporter aussi l’impression d’un suivi plus personnalisé et les inciter à préférer un traitement plus coûteux et non remboursé par l’Assurance Maladie.

Peelings moyens

Ils ont été très utilisés avec succès dans le passé surtout sous forme de pâte à la résorcine de Unna dans le traitement de lésions inflammatoires évolutives. Ils sont tombés en désuétude dans cette indication, où l’on dispose actuellement d’une large gamme de traitement car c’est quand même une méthode assez invasive, la desquamation se poursuivant pendant une semaine et nécessitant une éviction sociale.

Par contre, ils gardent tout leur intérêt dans la correction de cicatrices d’acné superficielles où les résultats sont souvent bons, avec cette technique moins coûteuse que les lasers.

Peelings profonds

Très invasifs, nécessitant une éviction sociale de 3 semaines environ, ils sont réservés à la correction de cicatrices profondes et ne doivent être effectués que par un opérateur bien entraîné. Ils sont concurrencés actuellement par les lasers moins opérateurs dépendants, mais dans des mains expertes ils peuvent obtenir de très bons résultats. A cause du risque d’hypochromie définitive post-peeling, il faut se limiter aux peaux claires.

Peeling focalisé au TCA à forte concentration

Voir plus loin paragraphe correction des cicatrices.

Traitements locaux non médicamenteux

Microchirurgie de l’acné

Ce terme doit être préféré à celui de « nettoyage de peau », car il précise bien que ce traitement très utile est du domaine du dermatologue et ne doit pas être effectué par une esthéticienne ou par le malade lui-même. Il a pour but l’extraction des comédons et des microkystes.

C’est un complément très utile des rétinoïdes dans les acnés rétentionnelles modérées ou moyennes, et aussi dans les acnés plus importantes traitées par des médications générales après lesquelles, quand l’effacement de l’acné est obtenu, il ne faut pas laisser subsister de rétention sébacée sous peine de récidive [73].

À l’exception des acnés sévères inflammatoires, comportant aussi une composante rétentionnelle qu’il faut éliminer d’emblée si l’on veut éviter les poussées inflammatoires lors de l’initiation de l’isotrétinoïne orale, cette microchirurgie de l’acné dans la plupart des cas ne doit pas être faite au tout début du traitement, car l’hyperkératose infra-infundibulaire compacte et adhérente rend difficile l’expulsion des comédons. On attend donc au moins deux mois de traitement par la trétinoïne topique. Les comédons sont alors ramollis, moins cohérents, et il est aisé de les enlever sans provoquer de réaction inflammatoire. L’orifice du sac folliculaire doit être élargi par une minuscule incision avec la pointe d’un bistouri ophtalmologique, un vaccinostyle ou une microlance, ce qui permet une extraction facile du comédon par simple pression ou avec un tire-comédon. Pour les microkystes, on pratique également une très minime incision et l’on expulse le comédon en s’aidant d’un tire-comédon ou d’une curette mousse. Avec la pointe d’une aiguille trempée dans l’acide trichloracétique à 30 p. 100, on peut cautériser et détruire le sac kystique pour éviter les récidives, en évitant évidemment de répandre l’acide sur la surface de la peau avoisinante. Bien fait, le nettoyage de peau est peu douloureux s’il concerne des lésions purement rétentionnelles et pas encore inflammatoires et ne doit laisser aucune cicatrice. Il permet de gagner beaucoup de temps et d’améliorer plus vite l’aspect et le moral du malade. Il a aussi l’avantage d’éviter que le patient n’excorie lui-même les lésions rétentionnelles, ce qui se solde souvent par un éclatement du sac folliculaire dans le derme, une réaction inflammatoire, des suffusions sanguines lentes à se résorber et parfois des cicatrices.

Certains utilisent pour ouvrir l’orifice folliculaire l’électrocoagulation en fulguration qui permet d’être très rapide, mais pourrait exposer à un risque cicatriciel si l’on n’a pas la main assez légère [74].

Dans les acnés conglobata qui comportent des comédons multiporaux, les tunnels doivent être mis à plat pour couper court aux lésions inflammatoires récidivantes.

Excision ou incision des lésions inflammatoires profondes et des sinus de drainage

Elle doit être évitée car ces soi-disant « kystes » n’en sont pas, et comme le montrent les examens anatomo-pathologiques, il s’agit en réalité de lésions inflammatoires profondes mal limitées, sans paroi propre, dont l’incision évacue peu ou pas de pus avec un risque de cicatrices non négligeable, en particulier au niveau du visage. Mieux vaut injecter prudemment quelques gouttes d’un corticoïde-retard qui obtiendra, si les antibiotiques ou l’isotrétinoïne ne l’ont pas déjà permis, la régression de ces lésions [75].

Le problème des sébocystomatoses et des kystes rétro-auriculaires, qui ne sont pas de l’acné, est différent. Leur exérèse préventive, en dehors des périodes inflammatoires, peut être utile pour prévenir ces poussées.

Techniques de correction des cicatrices

Plutôt que d’avoir à les traiter des cicatrices, il vaut mieux les éviter ou les limiter grâce à un traitement précoce et bien adapté de l’acné puisque l’on sait qu’elles sont liées avant tout à la durée d’évolution des lésions inflammatoires. Le plus souvent, les cicatrices succèdent à des lésions nodulaires profondes, mais des acnés plus superficielles, papulo-pustuleuses peuvent aussi en donner. La survenue de cicatrices est un argument reconnu dans les directives de l’AFSSAPS pour recourir d’emblée à l’isotrétinoïne. En effet, les cicatrices, c’est pour la vie [76] et malgré les progrès actuels, leur correction reste difficile et ne sera jamais complète. Il faut informer objectivement les patients demandeurs de la nécessité, souvent, de combiner plusieurs techniques étalées sur plusieurs mois, de leur coût, car la plupart ne sont pas prises en charge par l’Assurance Maladie et du bénéfice escompté, qu’ils imaginent toujours bien supérieur à ce qu’il sera en réalité et de s’assurer de leur réelle motivation. Le traitement correcteur des cicatrices ne doit être entrepris que si l’acné est maîtrisée et pour les gestes invasifs comme les lasers ablatifs traditionnels, les peelings profonds et même les lasers fractionnels ablatifs, il faut respecter un délai de six mois au moins après l’arrêt de l’isotrétinoïne orale car des cicatrices hypertrophiques, voire chéloïdiennes, ont été décrites avec ces techniques chez des sujets sous ce traitement ou l’ayant arrêté depuis peu.

Les macules rouges et/ou pigmentées, succédant aux lésions inflammatoires d’acné, ne sont pas de véritables cicatrices, et il ne faut pas se presser d’intervenir car, elles disparaissent spontanément. Si la rougeur persiste plus longtemps qu’il n’est habituel, le laser vasculaire à colorant pulsé ou l’IPL (Lumière Intense Pulsée) peuvent accélérer leur effacement. Les macules pigmentées persistantes posent plus de problèmes, surtout sur peau foncée. Les lasers pigmentaires risquent de relancer le processus inflammatoire et donc la pigmentation après une amélioration transitoire. Les peelings superficiels, la photoprotection seront plutôt proposés.

• Cicatrices atrophiques

Ce sont les plus fréquentes. Leur correction est difficile, car elles sont profondes, dépassant le niveau d’action de certains lasers, irrégulières, donc difficiles à relever avec un bistouri circulaire et surtout scléreuses, fixées en profondeur par des tractus fibreux, ce qui les rend difficiles à relever ou à aplanir par les techniques laser [77, 78]. Seules les cicatrices du visage sont concernées par les techniques de correction, à l’exclusion des cicatrices thoraciques. Il faut aussi adapter le traitement aux 3 principaux types cicatriciels : en pic de glace (icepick), en U (boxcar), en M (rolling scars) et à la gravité des cicatrices qui peut être précisée par un score [79].

1^ère étape : Remettre à niveau le fond des cicatrices par rapport à la peau avoisinante

.Les techniques microchirurgicales, (après lesquelles une technique de relissage est souvent nécessaire pour aplanir l’ensemble) [80].

• L’excision au bistouri punch suivie de suture n’est conseillée que pour les cicatrices en pic de glace de petites dimensions, pas trop nombreuses et rapprochées.

• Le relèvement s’adresse à des cicatrices en U profondes, de 3 à 5mm de diamètre mais pas trop scléreuses pour ne pas que le fragment soit retenu en profondeur et de forme assez régulière pour correspondre à un bistouri punch. Il n’est pas indiqué dans les cicatrices en M, souvent trop larges et à bords trop mal limités.

• Les microgreffes de peau totale ont l’avantage, à l’inverse du relèvement d’apporter en surface de la peau saine non cicatricielle. Elles sont intéressantes dans les cicatrices en U à fond porcelainé.

• Des microgreffes dermiques peuvent être mises en place sous des cicatrices linéaires profondes.

• La subcision à l’aiguille de Nokor [81] qui a pour but de sectionner les tractus fibro-scléreux est surtout valable sous les larges cicatrices en M. Elle est moins efficace et plus difficile au niveau du socle scléreux dermique profond dense des cicatrices en V et en U.

.Le comblement

Il n’est possible que pour des cicatrices assez souples pour être soulevées par un produit de comblement. Un comblement profond volumétrique peut être proposé dans les zones de lipolyse post-inflammatoires sous jacentes à des cicatrices multiples des joues.

.Le TCA focalisé à très forte concentration (CROSS-technique : Chemical Reconstruction of Skin Scars) [82].

On applique au fond de la cicatrice seulement, à l’aide d’un bâtonnet aiguisé, avec du TCA très concentré (65 à 100 %). Cette agression violente, mais très localisée provoque une néocollagénèse et relève le fond cicatriciel. Cette technique simple, indiquée dans les cicatrices en pic de glace et en U, est, par sa rapidité, très compétitive avec la microchirurgie. Mais il faut faire plusieurs séances.

.Les dermarollers (microaiguilles montées sur un cylindre). Ces petits appareils peuvent obtenir, en suscitant une néocollagènèse, une amélioration parfois surprenante des cicatrices superficielles.

2^ème étape : relisser la surface

Plus que l’abrasion, c’est la néocollagénèse induite par ces techniques qui régularisera la surface de la peau et atténuera les cicatrices.

.Peelings chimiques

Les peelings superficiels sont insuffisants. Il faut donc recourir aux peelings moyens (TCA à 30 %, seul ou combiné) s’il s’agit de cicatrices peu profondes et non ou peu scléreuses, ou même aux peelings profonds au phénol si ce sont des cicatrices plus importantes et profondes.

.Dermabrasion mécanique à la meule

Bien qu’elle obtienne des résultats au moins égaux à ceux des lasers ablatifs conventionnels, elle est actuellement évincée, car invasive et sanglante, par les lasers, surtout fractionnés.

.Les lasers

• Les lasers ablatifs CO2 10600 nm et Erbium.YAG 2950 nm, sont de plus en plus supplantés par les lasers fractionnels, car ils sont plus invasifs et obtiennent des résultats moins complets. En effet, avec ces appareils, la photocoagulation ne doit pas dépasser, sous peine d’induire des cicatrices, le derme superficiel, soit 300 µm, alors que les cicatrices d’acné sont souvent plus profondes.

• Les lasers fractionnels (LF) : Qu’il s’agisse de LF non ablatifs, type Fraxel [83], ou de LF ablatifs CO2 et Erbium[84], la persistance entre les impacts de zones non traitées autorise d’aller beaucoup plus profondément (1500 µm) qu’avec les lasers ablatifs classiques sans risque cicatriciel, et d’y induire une néocollagénèse, ce qui est très intéressant compte-tenu de la profondeur des cicatrices d’acné. De plus, ces LF, surtout non ablatifs, sont beaucoup moins invasifs que les lasers ablatifs classiques, mais plusieurs séances sont nécessaires.

3^ème étape : camoufler

.Le maquillage médical

Bien appliqué, il fait parfois des miracles. Au besoin, la démonstration peut en être faite à la patiente par une maquilleuse professionnelle [69].

• Cicatrices hypertrophiques et chéloïdes

Leur prise en charge n’a pas d’originalité par rapport à celle de cicatrices d’autre origine.

Les cicatrices hypertrophiques peuvent régresser en partie spontanément, surtout dans certaines localisations, comme l’angle du maxillaire inférieur. Quand il s’agit véritablement de chéloïdes, il n’y a pas de régression et plusieurs traitements peuvent être associés, avec des résultats dans l’ensemble assez décevants.

.La compression n’est pas invasive mais fastidieuse et difficile à faire effectuer de façon correcte par un adolescent. Les coûteuses plaques de silicone peuvent être remplacées par des hydrocolloïdes (remboursés). Au visage, elles ne seront appliquées que la nuit. Pour les cicatrices des épaules ou du décolleté, un gilet de contention sur mesure, à porter jour et nuit est plus efficace.

.Des injections intra-lésionnelles peuvent être proposées, soit avec des corticoïdes retard, soit avec de la bléomycine, plus efficaces mais réalisables seulement dans des cicatrices assez épaisses, pour ne pas risquer une nécrose. On peut aussi utiliser le 5 fluorouracil, moins nécrosant, seul ou associé à un corticoïde . Ces injections, surtout la bléomycine, sont douloureuses mais une anesthésie locale est possible.

.La cryothérapie n’a qu’une efficacité très modérée, mais peut-être pratiquée sur des cicatrices hypertrophiques au visage et au tronc. La cryochirurgie, à réserver aux chéloïdes, peut être intéressante au visage et à l’angle des mandibules où la cicatrisation est de bonne qualité mais pas au niveau du tronc où il vaut mieux l’éviter.

.Lumières et lasers

Le LCP, ciblant la composante vasculaire des cicatrices, peut obtenir leur régression si elles sont simplement hypertrophiques [85]. En monothérapie, le LCP est peu efficace sur les chéloïdes, mais associé à des injections intra-lésionnelles de 5 fluouracil, il pourrait obtenir une certaine régression, mais une étude contrôlée montre toutefois l’inefficacité du LCP associé à la compression dans les chéloïdes [86]. L’IPL, par effet de remodelage plus que vasculaire, donne parfois après plusieurs séances, d’assez bons résultats et mérite d’être essayée, car non invasive.

.L’éxérèse chirurgicale des chéloïdes, certes tentante, ne doit être effectuée qu’en association avec des traitements anti-prolifératifs destinés à limiter les récidives qui sont constantes et pires que la cicatrice initiale si l’éxérèse est réalisée isolément. L’infiltration des berges d’éxérèse avec des corticoïdes est possible quelle que soit la localisation, mais la curiethérapie par fils d’iridium ou l’électronthérapie, seules ou associées à une éxérèse, ne doivent pas être effectuée à proximité de la thyroïde ou des glandes génitales et ne seront indiquées qu’avec prudence sur ces lésions malgré tout bénignes. Les cicatrices d’acné, qui sont de petites taille mais souvent de forme irrégulière et nombreuses s’y prêtent d’ailleurs moins que les cicatrices chirurgicales linéaires et de grandes dimensions.

Les immunomodulateurs tels que l’imiquimod et l’interféron sont décevants.

La trétinoïne a pu obtenir une discrète amélioration.

Le traitement idéal des cicatrices hypertrophiques et surtout des chéloïdes reste donc à découvrir. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de ces cicatrices, peut donner l’espoir pour l’avenir de traitement mieux ciblés sur leurs causes (facteurs anti-angéiogènes, thérapies géniques anti-TGF β, ou augmentant le TNF alpha…).

Photothérapie (lumières, laser et photothérapie dynamique)

La photothérapie a suscité des publications nombreuses et enthousiastes ces dernières années. Cependant les études, aux protocoles souvent peu rigoureux, portant sur de faibles effectifs n’ont pas complètement convaincu les spécialistes de l’acné. Même si la réduction des lésions inflammatoires (RLI) est assez satisfaisante, ces traitements, non pris en charge par l’Assurance Maladie sont coûteux et contraignants sans apporter toujours des effets durables. Aussi, malgré des résultats intéressants et parfois même spectaculaires, la photothérapie n’est pas considérée actuellement comme un traitement de première ligne dans l’acné et son efficacité et sa place dans la stratégie thérapeutique doivent encore être précisées par des études plus rigoureuses [87-89].

Principe et objectifs de la photothérapie [90]

• Cicatrices atrophiques Détruire la population de P. Acnes et par là-même réduire les phénomènes inflammatoires de l’acné en agissant sur les porphyrines (protoporphyrine, uroporphyrine, coproporphyrine III) produites par ce germe. Ces porphyrines absorbent la lumière visible, surtout entre 400 et 700 nm [soleil, lumières bleues et rouges, certains lasers émettant dans ces longueurs d’onde tels que le laser à colorant pulsé (LCP 585-595 nm), le KTP (532 nm) et certaines bandes de l’IPL]. Ces porphyrines, ainsi excitées, produisent de l’oxygène singulet et des radicaux libres qui altèrent la membrane lipidique du PA et le détruisent. Le résultat est éphémère.

• Cicatrices atrophiquesRéduire ou détruire les glandes sébacées de façon plus durable

° En chauffant la zone appropriée du derme, l’épiderme étant protégé par un système de refroidissement. C’est l’objectif des lasers infra-rouges (1320 à 1540 nm) mis au point pour le remodelage du collagène dans la correction du vieillissement cutané et utilisés maintenant aussi dans l’acné. La cible est l’eau contenue dans les tissus, en particulier autour des glandes sébacées, auxquelles ils causent un dommage durable, mais non irréparable.

° En utilisant des photosensibilisants irradiés par des sources lumineuses diverses. C’est le principe de la photothérapie dynamique (PDT). La photosensibilisation est réalisée par des précurseurs des porphyrines, l’acide amino-lévulinique (ALA), le méthyl aminolevulinate (MAL) ou encore l’indocyanine green (ICG) photosensibilisant qui s’accumule spécifiquement dans les glandes sébacées peut léser durablement ces glandes, et détruit aussi P.acnes.

Les lasers et la PDT auraient non seulement une activité anti-inflammatoire, mais diminueraient aussi la séborrhée et des éléments rétentionnels.

Lumière bleue, lumière rouge

La lumière bleue (415 nm) cible le mieux les porphyrines du PA mais son action reste assez superficielle, alors que la lumière rouge (660 nm), moins active, pénètre plus profondément [91]. La réduction des lésions inflammatoires (RLI) irait de 35 à 75 %. Son action serait supérieure à celle du PBO et de la clindamycine. Le traitement est assez astreignant car un nombre de séances important (2 fois par semaine pendant 12 semaines.) est nécessaire et ces séances durent 15 minutes pour le visage et 45 minutes pour le thorax. La tolérance est bonne, sans les effets secondaires des traitements médicamenteux, mais l’action se limite aux lésions inflammatoires et n’affecte pas la composante rétentionnelle de l’acné. Les rechutes sont rapides s’il n’y a pas de traitement d’entretien.

La lumière Intense pulsée (IPL) dans le spectre de 530 à 750 nm

Le plus souvent, elle a été testée seule versus IPL-PDT . La RLI va de 29 % à 66 %) et serait du niveau de celle du PBO, mais est toujours inférieure à celle de l’association IPL-PDT.

Les lasers

Les résultats obtenus par les lasers vasculaires KTP et le LCP utilisés à des fluences sub-purpuriques sont modestes, comme ceux des lasers proches de l’infra-rouge (1064 nm).

Seuls les lasers infra-rouges sont vraiment intéressants pour le traitement de l’acné, en particulier le laser diode 1450 nm (Smoothbeam) [92], le laser Nd :YAG 1320 nm (CoolTouch) et 1540 Erbium :Glass (Aramis) car ils ciblent efficacement les glandes sébacées et obtiennent 65 à 80 % de RLI et une réduction de la séborrhée. Ces résultats, obtenus avec des séances nettement moins nombreuses qu’avec la lumière bleue (2 à 6 séances au total), sont durables (plus de 12 mois). Le traitement est assez douloureux, en particulier dans les zones péri-orificielles du visage, mais les suites sont simples, en dehors, parfois, d’un érythème transitoire.

La radiofréquence

Avec le Thermacool, 82 % d’excellentes réponses ont été observées dans des acnés modérées à sévères, avec une amélioration conjointe des cicatrices d’acné. Cependant, la radiofréquence, comparée au Smoothbeam s’est montrée un peu moins efficace (60 % versus 72 % d’amélioration) [93].

La Photothérapie dynamique

La PDT est actuellement considérée

comme la photothérapie la plus efficace bien qu’objectivement les résultats ne soient pas supérieurs à ceux des lasers infra-rouges. Les modalités thérapeutiques sont très variables [94], quant aux précurseurs des porphyrines utilisés (ALA hydrophile pénètre moins bien les glandes sébacées que le MAL lipophile ou l’ICG qui s’y concentre sélectivement), sources lumineuses (lumières bleues, rouges ou vertes ou IPL sélectionnant les longueurs d’onde de 400 à 800 nm). Ces photosensibilisants sont convertis en protoporphyrine IX, très active. L’expérience est relativement limitée en matière de PDT dans le traitement de l’acné [87, 89]. Le nombre de traitements varie de 1 à 4 et la RLI va de 55 à 70 %. Le résultat se maintient à 12 semaines mais il y a habituellement rechute à 6 mois. Plusieurs études mentionnent aussi une réduction de la séborrhée et des éléments rétentionnels. Si la PDT a une efficacité durable, elle a l’inconvénient d’être douloureuse et ses effets secondaires ne sont pas négligeables (érythème, pigmentation, exacerbation transitoire de l’acné, brûlures, croûtes plus fréquents avec l’ALA, moins sélectif des glandes sébacées et qui reste dans l’épiderme). De plus ce traitement, surtout quand il est réalisé sur des surfaces assez importantes, est très coûteux.

L’association photothérapie et médicaments « marriage of device and drug » [90]

La photothérapie peut être intéressante en tant que traitement starter pour obtenir une amélioration plus rapide de la composante inflammatoire de l’acné, mais ensuite l’association de médicaments, rétinoïdes topiques en particulier, est très utile pour empêcher les récidives.

4.2 - TRAITEMENTS PAR VOIE GÉNÉRALE

Les recommandations de l’AFSSAPS ont été actualisées en 2007 [36, 37]

Antibiothérapie orale

L’efficacité des antibiotiques, en particulier des tétracyclines, a été largement démontrée dans l’acné [37, 96-98] mais, dans toutes les études, l’évaluation a été faite immédiatement après le traitement, sans recul plus important. Or, si l’efficacité suspensive des antibiotiques ne fait pas de doute, on sait qu’elle est souvent de courte durée et que les récidives sont très fréquentes à l’arrêt du traitement. Le recours en 2^ème intention à l’isotrétinoïne orale devant des récidives rapides ou des échecs, autorisée par l’AMM, est alors préférable à la répétition excessive des cures, sur le plan de l’efficacité à long terme et même du coût global du traitement.

Mode d’action [98]

• Il est bien sûr antibactérien et la population des P.Acnes va diminuer sous cyclines. Mais c’est une action bactériostatique et non bactéricide.

• Les cyclines ont surtout un effet anti-inflammatoire, indirectement en réduisant la population des P.Acnes et en diminuant ainsi les cytokines inflammatoires, les enzymes et les réactions immunologiques produites par ce germe, mais aussi en agissant directement sur certains facteurs de l’inflammation :

— en inhibant de la synthèse de la lipase produite par le P. Acnes et en s’opposant donc à la transformation des triglycérides du sébum en acides gras doués d’un fort potentiel inflammatoire ;

— en modulant certaines cytokines kératinocytaires (α MSH et IL-6) ;

— en inhibant les MMPs, en particulier les collagénases, gélatinases et stromélysines qui dégradent la matrice extra-cellulaire du derme péri-folliculaire et favorisent ainsi la diffusion de l’inflammation au derme péri-folliculaire et les cicatrices ;

— en inhibant la formation du granulome inflammatoire ;

— par leur effet anti-radicalaire sur le stress oxydatif induit par les protéases ;

— par leur action sur les polynucléaires dont les cyclines diminuent fortement le chimiotactisme et les empêchent d’arriver en masse au niveau du follicule rétentionnel pour y exercer tous leurs effets inflammatoires. Ils réduisent aussi la phagocytose et la production de radicaux libres par les polynucléaires en augmentant la superoxyde dismutase antiradicalaire.

• Les cyclines ont une efficacité modérée sur les lésions rétentionnelles, en diminuant le nombre des P.Acnes, qui ont un effet modulateur sur la différenciation et l’adhésion kératinocytaire.

Indications

Ce sont surtout les acnés inflammatoires moyennes (grade 3 de l’échelle GEA) et même, selon les recommandations de l’AFSSAPS [37], les directives Européennes et celles du Vidal, au moins en première intention, les acnés sévères (grade 4 et 5) que le clinicien serait bien tenté de mettre d’emblée sous isotrétinoïne. Le seul facteur modulateur admis par l’AFSSAPS pour déroger à ce principe et prescrire l’isotrétinoïne en première ligne est l’apparition précoce de cicatrices malgré le traitement. La diminution des lésions inflammatoires est en moyenne de 60 % en 3 mois.

Les antibiotiques s’adressent aussi à la composante inflammatoire des acnés mixtes.

Les cyclines ont une efficacité modérée sur la composante rétentionnelle de l’acné (diminution de 30 % à 3 mois). Mais leur prescription n’est pas justifiée dans les acnés purement rétentionnelles, comédoniennes et microkystiques, mieux améliorées par les rétinoïdes topiques.

Choix de l’antibiotique, posologie et durée du traitement

Actuellement, beaucoup plus que les tétracyclines (500 mg à 1g/j) ce sont surtout les cyclines de 2^e génération qui sont prescrites, doxycycline. (100 mg/j), lymécycline (300 mg/j), métacycline (300 mg) pour une durée minimale de trois mois [96, 97]. En raison du risque d’accidents, certes rares, mais sévères, l’AFSSAPS a réévalué le rapport bénéfice/risque de la minocyne et la Commission d’AMM du 29 septembre 2011 [99] a décidé de la réserver ainsi que ses génériques à la prescription hospitalière, dans les cas où un autre antibiotique ne pouvait être utilisé. En ce qui concerne l’efficacité, il n’y a pas d’argument en faveur de la supériorité de l’une de ces cyclines par rapport aux autres [37], bien que la minocycline plus lipophile soit supposée mieux pénétrer le follicule pilo-sébacé [100]. Après 15 jours de traitement d’attaque à cette posologie, certains conseillent de diminuer la dose de moitié [98]. L’efficacité comparable doses plus faibles, même pour le traitement d’attaque, a été démontrée pour la doxycycline (40 mg/j) et aurait l’avantage d’éviter les résistances, car avec ces doses sub-optimales anti-inflammatoires, mais sans activité bactérienne significative, les bactéries n’auraient pas besoin d’acquérir de résistance pour survivre [101], mais ce dernier point est encore à confirmer.

En cas d’efficacité insuffisante, chez des sujets corpulents ou ayant une séborrhée importante, les doses doivent être augmentées.

Un traitement topique renforce l’action des cyclines orales [37, 102] et peut prendre le relais ensuite après son arrêt. Des médicaments topiques associés (érythromycine+ PBO), ou même le PBO seul 2 fois par jour se montrent aussi efficaces que la minocycline orale [51], d’où l’intérêt d’un traitement local bien fait, qui pourrait dispenser parfois du recours à l’antibiothérapie orale.

En cas de contre-indication à l’utilisation des tétracyclines (femme enceinte, enfant), on peut recourir à certains macrolides tels que l’érythromycine (1g/j) seule à avoir l’indication acné, la josamycine ou la roxithromycine.

D’autres antibiotiques ont été utilisés à l’étranger dans le traitement de l’acné, notamment l’azithromycine, mais ils n’ont pas l’AMM en France dans cette indication. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole, utilisé au Royaume Uni est une alternative possible, mais déconseillée en raison de ses effets secondaires graves possibles [96, 97].

Résistance de P.Acnes aux antibiotiques

L’effet anti-inflammatoire dominant des antibiotiques explique sans doute que, malgré les résistances bactériennes in vitro dont le taux est en augmentation l’efficacité clinique des cyclines persiste en pratique, bien que certaines études la trouvent diminuée [103]. Cependant, pour ne pas favoriser ces résistances, même si elles ne sont pas corrélées à une perte d’efficacité évidente de l’antibiothérapie, il faut prescrire des traitements oraux de durée suffisante, trois mois au minimum, mais pas trop prolongés, en reprenant le même antibiotique en cas de rechute s’il avait été initialement actif et en préférant l’association du PBO à l’antibiothérapie topique qui n’a ni effet synergique ni additif et est donc irrationnelle [36, 37, 104]. Il ne faut pas oublier non plus le risque de transmission de la résistance à d’autres bactéries pathogènes, induite par les traitements prolongés par les cyclines dans l’acné, qui inquiète les infectiologues. La résistance aux cyclines est en effet liée à des éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons et intégrons) transmissibles à d’autres familles d’antibiotiques. La pression de sélection ne concerne pas seulement P.Acnes, mais d’autres éléments de la flore commensale et elle favorise le portage de staphylocoques résistants [98]. Pour limiter ces risques, les règles de prescription des antibiotiques dans l’acné doivent être bien observées.

Le rôle possible de la formation de biofilm par les P. Acnes résidant dans les follicules pilo-sébacés dans la résistance aux antibiotiques est actuellement discuté. On sait qu’il y a production de biofilm au niveau des infections à P.Acnes se développant sur des cathéters ou des prothèses, mais la présence de biofilm dans les follicules pilo-sébacés est encore une hypothèse non prouvée, bien qu’in vitro du biofilm ait été produit à partir de P.Acnes provenant de lésions d’acné et que P.Acnes ait les capacités génomiques pour former du biofilm [105]. Le Biofilm forme un exosquelette protecteur contre les antibiotiques et les P.Acnes sessiles inclus dans ce biofilm sont plus résistants et sont capables de produire des facteurs de virulence.

Autres effets secondaires indésirables

Ils sont plus fréquents et plus graves avec la minocycline qu’avec la doxycycline, mais quand même relativement rares avec ces 2 antibiotiques, avec la posologie et la durée conseillée [106]. Les troubles digestifs sont peu fréquents, à type de nausées, diarrhée. Des ulcérations oesophagiennes sont signalées, presque toujours avec la doxycycline (comprimé avalé avec insuffisamment d’eau au coucher). Quelques réactions de phototoxicité, dont la classique onycholyse, sont été observées, surtout avec la doxycycline. Des pigmentations cutanées et muqueuses peuvent se rencontrer après traitement trop prolongé par la minocycline. Une pigmentation des dents, surtout avec la minocycline, peut être observée au niveau des couronnes si l’antibiothérapie est prescrite de façon prolongée avant l’âge de 15 ans, ensuite elle ne concernerait que les racines [107]. Le risque d’hypertension intracrânienne doit être prévenu en n’associant pas une tétracycline à l’isotrétinoïne, mais céplalées et vertiges sont possibles sous minocyne.

Chez la femme enceinte, les cyclines doivent être évitées en raison du risque de coloration jaunâtre et de fragilisation des ébauches dentaires de l’enfant. Pour la même raison, elles sont contre-indiquées dans les exceptionnelles acnés du nourrisson ou de l’enfant de moins de 8 ans.

Les cyclines, en traitement prolongé, peuvent induire ou aggraver des folliculites à germes à Gram négatif. Il convient alors d’arrêter l’antibiothérapie orale et tout antiseptique local, et de prescrire de l’isotrétinoïne per os aux doses habituelles.

En fait, le risque le plus grave, bien que rare est la survenue avec la minocycline d’hépatites, de syndromes d’hypersensibilité, de lupus induit, de vascularites. La minocycline ne doit donc plus être prescrite en première intention dans l’acné [99, 108]. Elle est contre-indiquée chez les sujets de race noire qui sont plus susceptibles que les autres aux syndromes d’hypersensibilité. Quelques cas d’hépatite, exceptionnels, ont été signalés avec d’autres cyclines.

Isotrétinoïne orale

L’isotrétinoïne orale, disponible aux USA depuis 1982 et en France depuis 1984, a véritablement révolutionné le traitement des acnés sévères et fait l’objet de nombreuses publications et de règles internationales de prescription [109]. La première présentation spécialisée, Ro-Accutane® n’est plus sur le marché et a été remplacé par ses génériques (Contracné^®, Curacné^®, Isotrétinoïne Teva^®, Procuta^® en gelules de 2, 10, 20 et 40 mg).

La grande efficacité de l’isotrétinoïne a pour contrepartie de nombreux effets secondaires, et actuellement, la prescription de ce médicament irremplaçable est très encadrée par les autorités de santé. L’AMM, les RCP, les RMO [110] ont été actualisés suite au travail du groupe d’expert réunis par l’AFSSPS [36, 37] En raison de l’effet tératogène de l’isotrétinoïne, les contraintes de prescriptions et de surveillance sont très strictes et assez lourdes chez la femme en âge de procréer, mais elles ne doivent pas dissuader le médecin d’utiliser l’isotrétinoïne dans les acnés féminines quand il est indiqué [111]. La surveillance des effets psychiatriques a également été renforcée [112].

Mode d’action

° L’isotrétinoïne a peu ou pas d’affinité pour les récepteurs nucléaires RARs et RXRs, mais agit comme une pro-drogue qui est convertie au niveau intra-cellulaire en métabolistes qui sont des agonistes de ces récepteurs [109].

° L’effet essentiel est sébo-suppresseur (diminution de 90 % de la sécrétion sébacée), par réduction majeure du volume des glandes sébacées et apoptose des sébocytes [109].

° Le mécanisme de la sébosuppression est considéré comme non hormonal. L’isotrétinoïne pourrait cependant diminuer le taux des androgènes par divers mécanismes (diminution de la 5a-réduction, des hormones hypophysaires [113], up-régulation de FoxO1 [114], diminution de l’insuline growth factor-1 [115].

° L’isotrétinoïne diminue aussi la rétention sébacée par modification des cornéocytes du canal folliculaire

° Elle a une action anti-inflammatoire indirecte, liée à la décroissance du nombre de P. Acnes, la réduction du sébum et des espaces folliculaires étant moins favorable à leur prolifération et à la diminution du chimiotactisme des polynucléaires et des monocytes. Elle inhibe directement les cytokines produites par P.Acnes. Mais inversement parfois, l’isotrétinoïne a un effet pro-inflammatoire.

Indications

Compte-tenu de ses effets indésirables et d’un alignement sur les directives Européennes, l’indication de l’isotrétinoïne a été restreinte par les autorités de santé aux acnés sévères ayant résisté à un traitement classique (antibiotique oral associé à un traitement topique) bien mené pendant au moins 3 mois. Cependant, malgré l’absence d’étude validant cette attitude, de nombreux dermatologues sont favorables à la prescription d’isotrétinoïne en première intention devant des acnés papulo-pustuleuses à évolution cicatricielle. L’AFSSAPS a admis ce consensus professionnel dans ses recommandations [36].

Un retentissement important sur la qualité de vie ne figure pas dans l’AMM, mais l’extension de la prescription aux acnés ayant résisté ou rechutant rapidement après un traitement classique permet en fait d’élargir, après ce délai de trois mois, l’indication de l’isotrétinoïne, aux acnés remplissant ces conditions. Cette possibilité est cependant utilisée de façon très variable par les dermatologues.

Le coût du traitement ne doit pas être un obstacle à la prescription, quand elle est indiquée. En effet, plusieurs études économiques ont montré que l’isotrétinoïne orale était finalement moins coûteuse que les cures d’antibiotiques répétées sur des années [109, 116]. Mais il est vrai que les exigences des autorités de santé concernant le suivi, avec consultation mensuelles, les tests de grossesse répétés, alourdissent son coût.

Posologie, prescription et durée du traitement

La posologie recommandée est de 0,5 mg au minimum (RMO 29.8) à 1 mg/kg/j. Il est en principe souhaitable d’utiliser la posologie quotidienne la plus forte que peut tolérer le patient de façon à atteindre avec un traitement le plus court possible la dose cumulée optimale. Mais les effets secondaires, hors tératogénicité, notamment cutanéo-muqueux et phanériens sont dose-dépendants et, s’ils sont variables selon les individus, ils sont bien plus marqués lorsqu’on se rapproche de 1 mg/kg/j qu’à posologie inférieure. Si la dose de 1 mg/kg/j est prescrite de façon habituelle au Royaume-Uni, la tendance en France est d’utiliser une posologie de l’ordre de 0,5 mg/kg/j de façon à avoir une tolérance acceptable. Le recours à des doses inférieures n’est justifié à la phase d’initiation du traitement que devant le risque prévisible de déclenchement d’une poussée inflammatoire [117] ou secondairement devant la survenue d’une acné fulminans ou d’effets secondaires indésirables trop marqués.

La dose cumulée optimale est comprise entre 100 et 150 mg/kg pour une cure. Si elle est inférieure à 100 mg/kg on s’expose à des rechutes plus fréquentes, mais avec une dose cumulative de l’ordre de 80 mg/Kg, ces rechutes ne se produiraient que dans 9, 35 % des cas [118]. Il est inutilement coûteux d’aller au-delà de 150 mg/kg pour une cure (RMO 29.9). Pour obtenir la dose cumulée optimale moyenne de 120 mg/kg, la durée de la cure est donc de 4 mois à 1mg/Kg/j et de 8 mois à 0,5 mg/Kg/j. Pour des doses quotidiennes intermédiaires ou inférieures, la durée de la cure sera calculée pour obtenir la dose cumulée adéquate.

D’autres schémas thérapeutiques ont été proposés, dans le but de réduire certains effets secondaires : prescription une semaine sur 4, ou doses plus faibles (0,25 à 0,4 mg/Kg/j et pourraient, selon les auteurs qui les préconisent, obtenir de bons résultats [119]. Mais ces essais ont été effectués sur des acnés moyennes et pas sur les acnés sévères ciblées en France par l’AMM. Ils ne sont donc pas recommandés par l’AFSSAPS.

Les tétracyclines orales ne devront jamais être associées à l’isotrétinoïne en raison du risque d’hypertension intracrânienne (RMO 29. 7). Bien entendu, le dermatologue n’en prescrira pas, mais il doit aussi signaler cette contre-indication au médecin traitant et au patient qui peut être tenté, s’il lui reste quelques comprimés de tétracyclines d’un traitement précédent de les ajouter de lui-même à l’isotrétinoïne.

Autres conseils ou directives :

— Les patients sous isotrétinoïne ne devront faire aucun don de sang pendant la période du traitement et au cours du mois suivant son arrêt en raison du risque de contamination éventuel d’une femme enceinte ;

— ils ne doivent pas s’exposer au soleil pendant la durée du traitement, car l’isotrétinoïne y rend leur peau plus sensible, ou utiliser une crème antisolaire haute protection (indice supérieur à 20) ;

— les produits anti-acnéiques locaux devront être évités, car ils risquent d’être irritants sur la peau fragilisée par l’effet sébo-suppresseur de l’isotrétinoïne. Seule une crème hydratante pour le visage et un protecteur labial seront utilisés ;

— les porteurs de lentilles de contact devront les remplacer par des lunettes pendant la durée du traitement, en raison de l’assèchement et du risque d’irritation de la muqueuse conjonctivale ;

— si l’on prévoit la correction des cicatrices par un traitement invasif (laser ablatif même fractionnel, peeling moyen et profond), elle ne pourra intervenir que six mois au moins après l’arrêt du traitement, des cicatrices hypertrophiques, voire chéloïdiennes ayant été signalées chez des patients sous isotrétinoïne ou en ayant reçu récemment ;

— toute manifestation inhabituelle sera signalée au dermatologue par téléphone et motivera éventuellement une consultation.

Résultats, Facteurs d’échec ou de rechute

Les résultats sont généralement très favorables et l’absence de rémission complète à la fin de la cure n’est que de 15 p. 100. L’amélioration peut se poursuivre après l’arrêt du traitement.

Si l’isotrétinoïne orale est le traitement qui a l’effet le plus durable sur l’acné, des rechutes sont cependant possibles et elles sont mêmes assez fréquentes, surtout chez le jeune adolescent de sexe masculin [109]. Certaines de ces rechutes sont discrètes et accessibles à un traitement local et/ou à une antibiothérapie générale. Mais elles sont parfois plus marquées et une deuxième, plus rarement une troisième, cure d’isotrétinoïne peut alors être prescrite avec les mêmes doses que la cure initiale.

Les facteurs d’échec primaire et de rechute sont l’existence d’une forte composante rétentionnelle avec des macrocomédons et des sinus de drainage épithélialisés chez le sujet masculin de moins de 20 ans, et l’existence d’une hyperandrogénie chez la femme [120]. Dans le premier cas, on peut observer une aggravation initiale importante de l’acné conduisant à réduire les doses [117]. Chez de tels patients, il est nécessaire de traiter la rétention sébacée avant le traitement par isotrétinoïne en enlevant ces macrocomédons. Il ne faut pas en laisser non plus ensuite car c’est un facteur de rechute. Dans l’hyperandrogénie féminine, ce sont plutôt des rechutes qu’une non-réponse initiale qui sont observées. Une étude de cohorte plus récente, portant sur 52 cas identifie encore comme facteurs de rechute, en plus du jeune âge, une séborrhée sévère, un score de lésions inflammatoires élevé en fin de traitement, des antécédents familiaux d’acné, un début précoce par une acné pré-pubertaire et une atteinte du tronc [121].

Précautions impératives

Depuis janvier 2011, l’AFSSAPS a publié une liste de 77 médicaments sous surveillance, dont l’isotrétinoïne orale, avec comme motifs du suivi « enquête en raison du risque tératogène et des problèmes psychiatriques » [122]. Des précautions étaient préconisées depuis longtemps pour éviter ces deux risques, mais elles ont été récemment renforcées par les autorités de santé [111].

• Conditions de prescription dans l’acné féminine

La tératogénicité est le risque majeur de l’isotrétinoïne, mais il doit être complètement évité par les précautions très strictes pour la prescription chez la femme. Les embryopathies décrites sont des malformations du système nerveux central, des oreilles, des yeux, du thymus, du système cardiovasculaire et des dysmorphies faciales. Leur incidence est élevée de l’ordre de 30 % en cas d’exposition à l’isotrétinoïne orale pendant la grossesse.

Ce risque tératogène justifie donc la rigueur des conditions de prescription qui s’est accentuée ces dernières années (RMO 29.3, 29.4 et 29.5, mise à disposition d’un carnet patiente, lettre de l’AFSSAPS de mars 2010 aux professionnels de santé) [111] car, malgré les mises en garde sur les précautions à prendre chez les femmes en âge de procréer et sur le caractère impératif de la contraception, 103 grossesses (0,26 /1000 femmes traitées par isotrétinoïne) sont survenues en France en 4 ans (janvier 1999 à Décembre 2002) et ont été interrompues dans 87 % des cas et pour celles qui ont été poursuivies le taux de malformations a été de 25 %. Cela témoigne dans ces cas de la non-prescription ou du non-respect de la contraception et aussi de son arrêt trop précoce à la fin du traitement (37 % des cas). L’analyse de 68 ordonnances, provenant de 45 pharmacies réparties sur toute la France, montre que 34 % seulement comportaient toutes les mentions légales. La contraception était conforme aux recommandations dans 78 % des cas, mais 9 % des patientes avaient à la fois une ordonnance correctement rédigée et une contraception correcte [123]. Des programmes de prévention des grossesses de même type ont été mis en place aux USA et en Europe [124], mais il y a toujours des failles dans le respect des règles de prescription, puisqu’en Europe, la revue de 17 publications montre un taux de grossesse de 0,2 à 1/1000 [125].

* Carnet-patiente : il doit être remis à toutes les patientes en âge de procréer qui devront le présenter à chaque consultation et lors de chaque délivrance du médicament. Conçu par l’AFSSAPS, il est distribué aux praticiens par les 4 laboratoires qui commercialisent l’isotrétinoïne et est téléchargeable sur le site internet de l’AFSSAPS.

* Autres documents : les laboratoires qui commercialisent l’isotrétinoïne en France doivent fournir aussi un ensemble de documents dont le contenu est validé préalablement par l’AFSSAPS et qui facilitent le travail du médecin lors des longues consultations d’information et d’initiation du traitement :

– un formulaire d’accord des soins et de contraception pour les patientes

– une brochure d’information destinée aux patients (notice)

– une brochure sur la contraception pour les patients

– un guide du médecin pour la prescription d’isotrétinoïne

– la liste des points à vérifier pour la prescription

– un guide du pharmacien pour la délivrance de l’isotrétinoïne

• Information : avant la première prescription, il est impératif d’informer tous les patients, les femmes, mais aussi les hommes, du caractère tératogène du médicament et d’insister sur le fait qu’ils ne doivent pas conseiller ou donner ce médicament à une personne de leur entourage, même si elle souffre d’une acné semblable à la leur. Le caractère impératif et obligatoire de la contraception et des tests de grossesse de contrôle sera expliqué aux jeunes femmes et aussi aux parents des jeunes filles s’il s’agit de mineures.

• Vérification du niveau de compréhension de la patiente : le médecin doit s’assurer que le risque tératogène de l’isotrétinoïne, la nécessité de la contraception et des tests de grossesse ont été bien compris.

• Signature de l’accord de soin et de contraception : elle est obligatoire, après lecture attentive. Un exemplaire doit être conservé dans le carnet-patiente.

• Contraception : elle doit être établie depuis au moins 1 mois avant la prescription d’isotrétinoïne chez toutes les patientes en âge de procréer, poursuivie pendant toute la durée du traitement et un mois après son arrêt (RMO 3 et 5).

Il n’y a pas d’exception à la contraception, même chez une très jeune fille, et cela aussi quand elle n’est pas encore réglée car elle peut déjà être fertile, même chez une patiente affirmant l’absence de rapports sexuels ou déclarant une stérilité non documentée (son caractère réel et définitif doit être attesté par des documents écrits).

Cette contraception doit être efficace :

— au mieux, pilule estroprogestative sans oubli. Dans le cas d’une contraception établie pour un traitement par isotrétinoine, le rôle androgénique éventuel du progestatif de la pilule choisie n’a pas d’importance. L’association éthinylœstradiol 35 mg + acétate de cyprotérone 2 mg, qui n’a pas l’AMM pour la contraception, ne doit pas être prescrite à des patientes sous isotrétinoïne en tant que contraceptif ;

— dispositif intra-utérin (associé une contraception locale : préservatif, spermicide) ;

— en cas de contre indications aux méthodes précédentes, pilule microprogestative ayant l’AMM contraception associée à une contraception locale ;

• Tests de grossesse de contrôle (RMO 4) : ce sont des tests sériques qualitatifs (b-HCG). Un test de grossesse est pratiqué 3 jours avant prescription de l’isotrétinoïne pour vérifier l’efficacité de cette contraception. Puis tous les mois, un test de grossesse est à nouveau effectué trois jours avant la consultation. Enfin, cinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse est pratiqué trois jours avant la consultation.

• Mentions obligatoires : les prescripteurs doivent désormais les reporter (date et résultat du test de grossesse, méthode de contraception) dans le carnet-patiente uniquement et pas sur l’ordonnance. Ces indications sont nécessaires à la délivrance du médicament par le pharmacien.

• Ordonnance : elle est établie pour un mois et sa validité est limitée, le médicament devant être délivré 7 jours au maximum après sa prescription. La date de délivrance doit être mentionnée dans le carnet-patiente.

• Les effets psychiatriques

Depuis 1989, a été signalée dans plusieurs publications la possibilité de troubles neuro-psychiques sous isotrétinoïne, surtout des états dépressifs, allant éventuellement jusqu’à la tentative de suicide [126]. Un groupe d’experts polydisciplinaires réunis par l’ASFFAPS a cependant conclu en 2007 qu’un lien ne pouvait pas être établi à partir des publications disponibles, mais qu’un risque individuel ne pouvait être exclu. Toutes ces données sont parfaitement analysées dans le rapport du Comité de Coordination de la Dermatologie [112]. De 1986 à 2010, 26 cas de suicide chez des adolescents sous isotrétinoïne ont été déclarés en France à l’AFSSAPS. Ces chiffres doivent être rapportés au nombre de patients traités, 100 000 par an environ en France et comparés avec le taux de suicide dans une population identique non traitée par isotrétinoïne où le taux de suicide est nettement plus important : 500 jeunes par an se donnent la mort en France et l’incidence des décès par suicide est de 7,6 pour 100.000 pour les 15-24 ans et de 16,4 pour les 25-34 ans. De plus, l’acné est responsable d’une altération de la qualité de vie et les syndromes dépressifs sont plus nombreux chez les acnéiques que chez les non acnéiques (20 à 51 % versus 14 à 20 %), avec augmentation des idées suicidaires (+ 80 %), 25,5 % vs 11,9 % [127]. Enfin, il est bien connu que la qualité de vie dans les acnés sévères s’améliore en même temps que les troubles psychiques dépressifs qui en découlent [128].

Malgré ces arguments, certaines observations sont troublantes, telles que la disparition de l’état dépressif à l’arrêt de l’isotrétinoïne et sa réapparition à la réintroduction constatée dans 5 cas [129], plusieurs témoignages comparables de patients et de leur entourage recueillis par l’AFSSAPS sur son site, une étude, la seule allant dans ce sens dans la Littérature [130] qui montre au Canada l’augmentation significative des états dépressifs sous isotrétinoïne, et enfin, la constatation en IRM fonctionnelle d’une diminution du métabolisme cortical orbitofrontal, zone connue pour médier la dépression [131].

Il n’y a donc pas d’argument suffisant pour priver les patients atteints d’une acné sévère du médicament remarquablement efficace qu’est l’isotrétinoïne, mais les précautions concernant les effets psychiatriques de l’isotrétinoïne ont été renforcées, avec modification du RCP et de l’AMM [112] lettre de 2009 aux professionnels de santé [111]. Avant prescription, il faut rechercher les antécédents dépressifs (l’outil ADRS mis au point par l’AFSSAPS : Adolescent Depression Rating Scale sera bientôt disponible et devrait aider les dermatologues pour cette évaluation) et informer le patient de la possibilité de troubles psychiques qui sont largement détaillés et expliqués dans la notice destinée au patient. Pendant le traitement par isotrétinoïne, la survenue de tels troubles sera régulièrement recherchée au cours des consultations et il faut demander au patient ou à ses parents s’il s’agit d’un mineur de les signaler immédiatement s’ils se produisent entre temps. Un traitement adapté peut-être nécessaire, voire l’arrêt de l’isotrétinoïne qui ne suffit pas toujours à maîtriser ces signes dépressifs, l’avis d’un psychiatre pouvant alors s’avérer nécessaire. Après l’arrêt de l’isotrétinoïne, une surveillance doit encore être poursuivie au moins 6 mois, car l’étude de la cohorte suédoise a montré que des suicides, plus rares qu’avant et pendant le traitement, pouvaient encore survenir [132].

Autres effets secondaires indésirables dose-dépendants : comment les éviter ou les limiter.

• Effets cutanéo-muqueux : certains, nous l’avons vu, peuvent être minimisés par des précautions telles que des applications de crème hydratante sur le visage et si nécessaire sur le corps, de protecteur labial, l’éviction des topiques anti-acnéiques ou le port de lunettes plutôt que de lentilles pendant la durée du traitement. D’autres s’atténuent avec une réduction de la posologie, tels que l’alopécie ou la fragilité cutanée.

Les modifications de la flore cutanée favorisent les infections par le staphylocoque doré sur les lésions acnéiques, au niveau des fosses narinaires dont la muqueuse est asséchée et fragilisée par l’isotrétinoïne (épistaxis, croûtes), dans les paronychies très douloureuses des gros orteils, liées au tassement des squames dans le repli latéral du fait de l’augmentation de la desquamation sous isotrétinoïne où elles peuvent provoquer des granulomes pyogéniques. Ces infections relèvent d’un traitement local par la Fucidine^® ou la Mupirocine^®. En cas de non-régression avec ces soins locaux et/ou la réduction de la posologie de l’isotrétinoïne, il peut être nécessaire de détruire ces granulomes pyogéniques ou ces paronychies.

La fragilité muqueuse, très dose-dépendante peut se manifester non seulement au niveau des lèvres, des conjonctives et des fosses nasales, mais aussi au niveau génital, urétral et causer des saignements digestifs. Le risque de maladie inflammatoire digestive est légèrement augmenté pour la colite ulcérative, mais pas pour la maladie de Crohn.[133]

Le déclenchement d’une acné fulminans au début du traitement nécessite l’arrêt de l’isotrétinoïne et une corticothérapie générale de l’ordre de 1mg de prednisone/Kg/j..

• Effets généraux : on évitera les manifestations d’hypertension intracrânienne en respectant la contre-indication de l’association de tétracyclines à l’isotrétinoïne. Mais sous isotrétinoïne les céphalées restent assez fréquentes.

Il peut aussi exister des douleurs musculo-articulaires, parfois favorisées par le sport. Ces manifestations algiques seront atténuées, si nécessaire, par un traitement symptomatique (antalgiques, anti-inflammatoires).

Les hyperostoses induites par l’isotrétinoïne sont exceptionnelles dans le traitement de l’acné. Une surveillance osseuse n’est pas justifiée (sauf éventuellement en cas de 2^e ou 3^e cure et/ou chez un sujet de plus de 35 ans ou s’il y a des signes d’appel cliniques).

• Effets biologiques : ils sont plus rares dans la tranche d’âge de l’acné juvénile avec l’isotrétinoïne que chez les psoriasiques traités par acitrétine.

Les contrôles de tolérance biologique se limiteront au dosage du cholestérol, des triglycérides et des transaminases (RMO 29. 6) qui peuvent augmenter sous isotrétinoïne. Ces dosages seront effectués avant traitement, puis après un mois d’isotrétinoïne. Ils ne seront ensuite répétés que chez les sujets à risques (dyslipidémie familiale, obésité, diabète, alcoolisme, antécédents d’hépatite virale). Devant une élévation des transaminases supérieure à deux fois la normale, il est prudent de réduire la posologie, voire d’arrêter le traitement si le taux continue à s’élever.

L’élévation des triglycérides et du taux de cholestérol, avec diminution des HDL se rencontre surtout à de fortes posologies chez des sujets à risque et peut conduire à réduire la posologie. Si les triglycérides s’élèvent à un taux susceptible de favoriser une pancréatite, l’isotrétinoïne doit être interrompu.

Rarement, on observe une élévation de la vitesse de sédimentation, une hyperuricémie, une hyperglycémie, une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie.

Hormonothérapie

L’appareil pilo-sébacé est androgénodépendant et les androgènes sont un élément important dans la physiopathologie de l’acné. L’hormono-intervention est donc un outil thérapeutique très utile dans le traitement de l’acné de la femme, qu’il y ait ou non une hyperandrogénie [134-137]

Contraception de la femme acnéique

La contraception orale est très utilisée dans cette tranche d’âge. Il faut choisir une contraception qui ne risque pas d’aggraver l’acné et si possible qui l’améliore. On évitera donc, en principe, les pilules contenant un progestatif particulièrement androgénique et, à moins d’une contre-indication réelle aux estrogènes, les pilules progestatives pures, même microdosées ainsi que les stérilets à progestatifs . En effet, tous les progestatifs de synthèse, dérivés de la 19-nortestostérone ont un pouvoir androgénique non négligeable car ils diminuent la SHBG et augmentent donc la quantité de testostérone libre active et sont agonistes des androgènes au niveau du récepteur [134, 136]. Ils peuvent induire ou aggraver une acné. Certains progestatifs sont plus androgéniques que d’autres, en particulier le lévonorgestrel, alors que les progestatifs de troisième génération tels que le désogestrel, le norgestimate, le gestodène ou de 4^ème génération [138], drospirénone, acétate de chlormadinone, diénogest, ne sont que très faiblement androgéniques et même légèrement anti-androgéniques et conviennent mieux à la contraception des acnéiques. Mais seules les pilules à base de norgestimate (Trafemi^®, Tricilest^®) ont pour l’instant l’AMM pour la contraception de la femme acnéique. Le non-remboursement par l’Assurance maladie de ces pilules (à l’exception de la Varnoline^® en continu dont le progestatif est le désogestrel), peut être parfois un obstacle à la prescription.

Cependant, un article récent [139] concernant une importante cohorte danoise est venu tempérer ces principes en montrant un doublement du risque d’accidents thrombo-emboliques veineux et d’infarctus cérébraux par rapport à celles qui contiennent du lévonorgestrel, chez les femmes prenant des pilules contraceptives de 3^ème ou de 4^ème génération avec du désogestrel, du gestodène ou de la drospirénone, que l’estrogène associé soit dosé à 30 ou à 20 µg. Une autre étude, menée au Royaume-Uni le confirme [140]. La prudence est donc de règle chez celles qui pourraient présenter des facteurs de risque et une information des patientes est conseillée. Ce risque accru, mais qui reste rare tout de même, pourrait conduire quand il existe, à revenir, même pour la contraception d’une femme acnéique, à des pilules de 2^ème génération contenant du lévonorgestrel, mais en choisissant les très récentes microdosées en estrogènes (20 µg) et en lévonorgestrel (100 µg) (Leeloo^®, Lovavulo^®). Avant prescription de contraceptifs oraux, rappelons que dans tous les cas, il faut rechercher les contre indications que sont des antécédents de thrombose veineuse personnels ou familiaux, les troubles congénitaux de l’hémostase (dosage au moins de l’antithrombine III et de la protéine C).

Traitement hormonal de l’acné modérée : les estro-progestatifs d’action anti-androgénique

Chez des jeunes femmes désirant par ailleurs une contraception, cette alternative peut être préférée à l’antibiothérapie.

Mode d’action :

Ces pilules sont anti-androgéniques de façon indirecte par leur estrogène [effet anti-gonadotrope s’opposant à la production ovarienne d’androgènes, augmentation de la SHBG (Sex Hormone Binding Globuline) diminuant la fraction libre de la testostérone circulante]. Elles ont une action anti-androgène directe sur le récepteur, mineure par l’estrogène qui diminue l’α-réduction de la testostérone en DHT (dihydrotestostérone), plus marquée par leur progestatif s’il est antagoniste des androgènes au niveau du récepteur sébacé. C’est un traitement suspensif et le délai de récidive est assez rapide, comme avec les antibiotiques, à l’arrêt du traitement. Mais ce traitement qui est suivi plus longtemps, pendant toute la période où la contraception est souhaitée, permet d’assurer une longue période sans acné et parfois d’atteindre l’âge de résolution spontanée de l’acné.

• L’association de 35 µg déthinylestradiol et 2mg d’acétate de cyprotérone) Diane 35µg (ou ses génériques Evépar^®, Holgyène^®), d’action anti-androgène modérée, a été la premiere utilisée dans ce but et reste actuellement la seule qui a l’AMM pour le traitement de l’acné. Son effet contraceptif n’a jamais été validé par l’indice de Pearl, mais il est largement admis par les gynéco-endocrinologues et bien qu’elle n’ait pas l’AMM comme contraceptif, cette pilule peut être prescrite à une jeune femme acnéique désirant une contraception, sauf au cours d’un traitement par l’isotrétinoïne. Elle est indiquée dans les acnés mineures ou moyennes, ne relevant donc pas de l’isotrétinoïne. Il vaut mieux cependant éviter de la prescrire s’il existe un tabagisme important ou une hypercholestérolémie car son dosage en estrogène est relativement élevé. L’efficacité est assez lente à apparaître, le délai étant de trois à six mois et atteignant son maximum à un an [141]. Dans l’ensemble, la tolérance du traitement est bonne, mais il peut y avoir des effets indésirables comme avec les autres œstroprogestatifs : prise de poids le plus souvent modérée, mastodynies assez fréquentes, liées au fait que l’activité progestative de cette faible dose d’acétate de cyprotérone ne contrebalance pas toujours les 35 mg d’éthinylœstradiol. Une surveillance gynécologique, comme pour toute pilule, est nécessaire ainsi que le contrôle annuel du taux de cholestérol. La tension artérielle doit être surveillée.

Parfois, l’efficacité de Diane est insuffisante et peut être efficacement renforcée par l’adjonction d’un demi-comprimé d’acétate de cyprotérone (Androcur^®) sur les dix premiers jours du cycle, voire sur tout le cycle. Mais s’il s’agit d’une acné isolée, sans autres signes d’hyperandrogénie, l’indication d’Androcur est hors AMM.

. L’efficacité d’autres pilules, dont le progestatif n’est pas l’acétate de cyprotérone, mais un progestatif d’effet légèrement anti-androgénique, sur des acnés modérées a été signalée à plusieurs reprises. Elle a été démontrée avec un bon niveau de preuve pour l’association triphasique norgestimate et éthinylœstradiol (AMM contraception de la femme acnéique) [142] et pour l’association drospirénone 3mg/ éthinylestradiol 20 µg [143]( KOLTUN). Pour les autres pilules de 3^ème ou de 4^ème génération (liste AFSSAPS) contenant du désogestrel, de l’acétate de chlormadinone, du diénogest, l’activité sur l’acné repose sur des études de plus faible niveau de preuve[136]. Bien qu’aucune d’entre elles n’ait pour l’instant l’AMM pour le traitement de l’acné, la tendance actuelle est de les préférer à la Diane car leur dosage en estrogène est généralement inférieur.

Traitement de l’acné avec hyperandrogénie : les anti-androgènes vrais d’action périphérique directe

Ce sont en France l’acétate de cyprotérone et la spironolactone qui se lient au récepteur des androgènes, y exerçant directement leur action [134, 136].

• Acétate de cyprotérone (Androcur^®)

Mode d’action et prescription

C’est un progestatif et un anti-androgène puissant. Il agit au niveau du récepteur sébacé en inhibant la liaison DHT-récepteur, la liaison de ce complexe DHT-récepteur avec la protéine de liaison et il diminue l’action de la 5 α réductase, donc la transformation de testostérone en DHT. Mais il a aussi une forte activité anti-gonadotrope et à la dose de 1c par jour 20 jours sur 28, il supprime complètement la fonction ovarienne et en particulier la production d’androgènes ovariens et est à lui seul contraceptif. Mais il faut éviter de le prescrire seul car il a aussi un effet anti-estrogène, ce qui peut avoir des inconvénients sur les cibles estrogéniques (atrophie de la muqueuse utérine et saignements notamment). On associe donc, selon des schémas variables, l’Androcur à un estrogène, de l’estradiol par voie orale (Estrofem^®, Provames^®…) ou percutanée (gel ou patch) 20 jours sur 28, ou bien en l’associant à une pilule de 3^ème génération à progestatif anti-androgénique ou à de la Diane. L’Androcur est donné à la posologie de ¼ à ½ ou 1 c les 10 ou 15 premiers jours, ce qui est généralement suffisant pour l’acné, mais s’il y a un hirsutisme associé, la dose de 1c par jour sur 20 jours est souvent nécessaire. La tolérance de l’Androcur est généralement correcte, mais il peut y avoir une prise de poids, une asthénie, une diminution de la libido, une absence d’hémorragie de privation ou des métrorragies.

Efficacité

Les études portent plus souvent sur l’hirsutisme que sur l’acné. Quand une acné est associée à l’hirsutisme, elle répond plus vite et plus complètement au traitement que ne le fait l’hirsutisme.

Indications

Ce sont les acnés accompagnées de signes cliniques d’hyperandrogénie, tels qu’une oligo-spanioménorrhée persistant deux ans après l’apparition des premières règles, un hirsutisme ou une alopécie androgénique. Une acné persistant ou survenant chez une femme de plus de 25 ans, ou rechutant après isotrétinoïne, une acné de topographie « masculine » avec atteinte importante du dos, des régions maxillaires inférieures et du cou, peuvent aussi évoquer une hyperandrogénie. Le bilan hormonal, qui a pour but de dépister et de traiter une endocrinopathie sous jacente, mais pas de mieux traiter l’acné, peut être justifié, mais ce n’est pas au dermatologue de prescrire un des examens biologiques complexes, coûteux et pas toujours bien ciblés. Il peut se contenter du dosage de la testostérone libre pour vérifier s’il existe une hyperandrogénie biologique et si c’est le cas, confier ensuite la patiente, pour des explorations supplémentaires, à un gynécologue ou un endocrinologue qui décidera du traitement et avec lequel il suivra la patiente en commun.

Les hyperandrogénies ovariennes sont le plus souvent en cause, liées à un syndrome des ovaires micropolykystiques polykystiques (OPK), la plus fréquente des endocrinopathies (5 à 10 % de la population féminine). Le dépistage et le traitement sont importants, non seulement en raison des manifestations directement liées à l’hyperandrogénie, auxquelles on peut ajouter la stérilité, mais aussi parce que des troubles métaboliques sont parfois associés (hypersensibilité au glucose, hyperlipémie, obésité), pouvant entraîner un risque cardiovasculaire. L’échographie, à effectuer de préférence par voie vaginale, montre des ovaires micropolykystiques. Les critères de diagnostic des OPK, à la suite du consensus de Rotterdam [144], se sont élargis puisque 2 de ces 3 signes suffisent à porter le diagnostic (oligo ou anovulation se manifestant par une spanioménorrhée, hyperandrogénie biologique ou clinique, ovaires micropolykystiques à l’échographie). La réduction de l’obésité et les pilules estroprogestatives sont efficaces pour freiner la production d’androgènes par l’ovaire, mais habituellement insuffisantes pour corriger les signes cutanés, surtout quand il existe un hirsutisme et il faut alors prescrire de l’Androcur.

Les hyperandrogénies surrénaliennes, beaucoup plus rares, sont liées à un bloc enzymatique surrénalien congénital incomplet à révélation tardive, surtout en 21 hydroxylase , dont témoigne l’élévation des 17-OH . Elles relèvent d’un blocage de l’axe hypophyso-surrénalien par de faibles doses de dexaméthasone ou de prednisone, suffisantes pour déprimer la production d’androgènes sans avoir d’effets notables sur le cortisol, à vie en cas de bloc enzymatique. Mais certains estiment que ce blocage n’est pas indispensable si un traitement par Androcur est institué.

L’hyperandrogénisme (ou hyperandrogénie périphérique). Parfois l’acné s’accompagne de signes cliniques d’hyperandrogénie et notamment d’hirsutisme, mais il n’y a pas d’hyperandrogénie biologique. Il s’agit alors d’une hypersensibilité du récepteur sébacé aux androgènes, un hyperandrogénisme lié au polymorphisme génétique de ce récepteur des androgènes et à celui des enzymes de la stéroïdogénèse, pouvant relever d’un traitement par l’acétate de cyprotérone ou la spironolactone.

Qu’il s’agisse d’hyperandrogénie ovarienne, surrénalienne ou périphérique, si les signes d’androgénisation cutanés sont marqués, avec notamment un hirsutisme, il faudra pour « désandrogéniser » recourir à l’acétate de cyprotérone (Androcur^®) qui n’a l’AMM que pour l’hirsutisme et l’hyperandrogénie mais pas pour l’acné).

Les autres causes, notamment tumorales, ovariennes et surrénaliennes sont exceptionnelles.

. La spironolactone (Aldactone^® et autres spécialités)

C’est le seul anti-androgène d’action périphérique utilisé aux USA où l’Androcur n’est pas disponible. Sa structure est proche de celle de la progestérone .

Mode d’action et prescription

Elle agit sur le récepteur, en inhibant la liaison DHT/récepteur. Plus accessoirement, elle diminue le cytochrome P450, la 17 hydroxylase, la 17 desmolase et la testostérone.

Mais à l’inverse de l’Androcur, la spironolactone n’est ni anti-gonadotrope ni contraceptive et si la patiente souhaite une contraception, il faudra l’ajouter. La spironolactone est contre-indiquée pendant la grossesse (risque de féminisation du fœtus masculin), mais cela ne se produit qu’avec de fortes doses de l’ordre de 400 mg/j et avec les doses beaucoup plus faibles utilisées dans l’acné il n’y a pas lieu de faire une contraception systématique, mais d’interrompre la spironolactone immédiatement si une grossesse survient.

Les doses préconisées aux USA pour les hyperandrogénies et l’hirsutisme sont assez élevées, 150 à 200 mg/j. Mais en fait, pour l’acné, des doses plus faibles, 50 ou 75 mg/j, sont suffisantes.

A ces doses assez faibles, la tolérance est habituellement satisfaisante, en dehors parfois de mastodynies et de perturbations du cycle que l’on peut corriger en donnant sur les 10 derniers jours du cycle un progestatif non androgénique comme le Lutéran.

Indications

En France, la spironolactone est beaucoup moins utilisée que l’Androcur® plus puissant lorsqu’il y a une hyperandrogénie. Mais elle est intéressante dans deux situations :

– Chez la femme adulte ayant une acné tardive à la quarantaine, avec atteinte de la région maxillaire et du cou, avec hyparandrogénisme et/ou si les estrogènes qu’il faudrait associer à l’Androcur sont contre-indiqués.

– Chez l’adolescente, en alternative à l’Androcur, si l’on ne veut pas bloquer l’axe hypothalamo-hypophysaire avec un traitement contraceptif [136, 145].

Zinc

Les arguments en faveur de l’efficacité du gluconate de zinc sont jugés faibles par le groupe de travail de l’AFSSAPS [37]. Néanmoins, le gluconate de zinc (Rubozinc^®, 200 mg/j), qui agit par inhibition des fonctions des polynucléaires, peut être une alternative thérapeutique intéressante dans des acnés inflammatoires ou mixtes, mineures ou moyennes, si l’on ne veut ou si l’on ne peut pas (par exemple, chez la femme enceinte) prescrire des tétracyclines [146]. Il est cependant recommandé, pendant la grossesse de ne pas prescrire de zinc pendant les trois premiers mois. Le zinc a un rôle anti-inflammatoire en agissant sur plusieurs cibles : le P.Acnes lui-même, le chimiotactisme des polynucléaires qu’il inhibe ainsi que les Toll-Récepteurs-2 et le TNF-α.

L’amélioration apparaît après deux mois et porte uniquement sur la composante inflammatoire, la rétention sébacée devant être traitée par voie topique. S’il n’y a pas d’amélioration après deux mois, le sujet peut être considéré comme non-répondeur et il n’est pas nécessaire d’aller au-delà.

Corticothérapie générale

Son effet anti-inflammatoire est utilisé dans les acnés fulminans brutales, étendues et sévères, avec des éléments nécrotiques, des arthralgies, de la fièvre, qu’il s’agisse de formes spontanées ou induites par l’isotrétinoïne. Des doses de 1 mg/kg/j de prednisone associées à la diminution ou à l’arrêt de l’isotrétinoïne sont alors recommandées jusqu’à sédation des signes inflammatoires. On peut alors essayer de réintroduite l’isotrétinoïne à doses faibles (0,2 ou 0,3 mg/kg/j), mais ce n’est pas toujours possible sans rechute de l’acné fulminans.

Autres médicaments

Dapsone (Disulone^®) : on y a exceptionnellement recours, en particulier dans certaines acnés fulminans incontrôlables [147].

Cyclosporine, méthotrexate, anti-TNF ont été exceptionnellement proposés dans la même indication.

Vaccinothérapie

Essayée autrefois dans l’acné sans résultat évident, elle revient à la mode et a suscité quelques travaux récents [148]. Son intérêt reste à confirmer.

5 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ET INDICATIONS

Des moyens thérapeutiques nombreux, nous l’avons vu, sont à notre disposition et leur utilisation logique et raisonnée doit permettre de résoudre pratiquement toutes les situations. Encore faut-il parfaitement en connaître les indications en fonction de l’importance et du type clinique de l’acné (voir II-3 orientation thérapeutique), du mode d’action, des avantages et inconvénients de ces traitements et savoir prescrire l’accompagnement cosmétique indispensable à leur bonne tolérance. À cet égard, le dermatologue qui est le mieux placé pour traiter efficacement l’acné et les patients qui le savent bien le consultent souvent en première intention.

Un dialogue et des relations de confiance doivent s’établir entre le patient et le dermatologue. Il faut prendre le temps de l’écouter, de lui expliquer les traitements, leur objectif, leur durée et tout ce qui est détaillé plus loin dans la partie réservée au grand public. Il faut tenir compte aussi du retentissement de l’acné sur sa qualité de vie, dont l’importance est souvent sous-estimée, et du contexte général du patient [149].

5.1 - ACNE JUVENILE DU VISAGE

Le traitement de ces patients, qui représentent la majorité des acnéiques est bien codifiée et a été déjà évoqué dans le chapitre IV (moyens thérapeutiques) où pour chaque médicament et techniques étaient indiquées les indications.

L’algorithme mis au point par le GEA (Groupe Expert Acné), en tenant compte des recommandations de l’AFSSAPS synthétise bien ces indications [150].

Cet algorithme est basé sur l’échelle de gravité de l’acné, établie elle aussi par le GEA (Figure 1).

Il comporte un traitement de 1^ère intention et pour les grades 2 à 5, un traitement de 2^ème intention.

Traitement d’attaque de premiere intention

Ce traitement doit être poursuivi au moins 3 mois pour juger de son efficacité.

Pour les grades 1 et 2, le traitement est purement local.

– Pour le grade 1, un topique anti-acnéique suffit. On pourrait même utiliser seulement un produit de cosmétique active, à base d’alpha –hydroxyacides par exemple. Si l’acné est très rétentionnelle on préfèrera les rétinoïdes, si elle est inflammatoire, plutôt le PBO, mais dans le chapitre IV « moyens thérapeutiques », quand nous avons analysé le mode d’action de ces produits, nous avons vu que le choix, n’était pas aussi tranché, puisque le PBO a aussi une action anti-rétentionnelle et que les rétinoïdes, surtout l’adapalène, sont également anti-inflammatoires. Donc, l’un ou l’autre type de produits se justifient quelque soit le type de l’acné et ce qui compte pour alourdir le traitement c’est la sévérité.

– Pour le grade 2, un peu plus accentué, on conseillera 2 produits, rétinoïdes et PBO appliqués en alternance, ou mieux, en association fixe.

Dans ces 2 groupes, on peut aussi associer un antibiotique topique, mais toujours pour une période inférieure à 3 mois. Ce n’est pas le choix préférentiel, car les antibiotiques topique, s’ils sont bien tolérés, ont l’inconvénient d’induire des résistances bactériennes.

Dans les grades 3, 4 et 5, un traitement topique mixte, rétinoïde + PBO est maintenu

Au grade 3, il est souvent nécessaire d’ajouter un traitement général par cycline, mais parfois, un traitement local mixte, s’il est très bien appliqué obtient des résultats aussi bons et même meilleurs que l’antibiothérapie orale.[]. Le zinc peut être une alternative.

Au grade 4 et 5, l’AFSSAPS recommande encore les cyclines en première intention, l’isotrétinoïne ne venant qu’en 2^ème intention. Mais elle admet, s’il y a un risque cicatriciel, le recours en 1^ère intention à l’isotrétinoïne [36]. Le dermatologue ne doit pas hésiter à profiter de cette possibilité, car nous l’avons vu, les cicatrices, qui résultent du retard de mise en route d’un traitement efficace, c’est pour la vie et elles seront toujours difficiles à atténuer (voir § "Outils thérapeutiques").

Traitement de 2^ème intention, en cas d’échec du traitement précédent

Grade 3 : on peut éventuellement recourir à l’isotrétinoïne. La photothérapie, par lumières, lasers ou PDT peut être une alternative .

Grade 4 et 5 : l’isotrétinoïne est enfin autorisée. Chez la femme, l’alternative peut être un traitement anti-androgène, surtout s’il y a des signes d’hyperandrogie.

Mesures valables quelque soit le grade

- Chez la femme acnéique désirant une contraception, il faut que celle-ci soit adaptée et l’on choisira donc un estro-progestatif avec progestatif dit anti-androgénique (voir § Contraception de la femme acnéique).

- L’éxérèse des comédons est toujours conseillée (voir § Microchirurgie de l’acné).

Traitement d’entretien

L’application d’un rétinoïde topique tous les jours ou tous les 2 jours peut éviter ou retarder les récidives.

Evaluation de l’observance

L’observance des traitements anti-acnéiques est souvent médiocre, et elle est plus faible en Europe ( 58 % de mauvaise observance, contre 48 % en Asie et 43 % en Amérique.[151]. On considère que les traitements locaux sont moins bien appliqués que les traitements généraux, mais c’est l’inverse dans cette étude internationale (44 % versus 54 %)

Parmi les facteurs prédisposants à une mauvaise observance, on peut noter :

– Le jeune âge, le sexe masculin, le faible degré de motivation de l’adolescent, si c’est sa famille plus que lui-même qui souhaite le traitement.

– Une ordonnance trop complexe, ou trop coûteuse.

– Des réactions d’irritation locale qui découragent le patient et le conduisent à arrêter son traitement local.

– Le retentissement sur la qualité de vie quand il est important, les addictions.

Une bonne observance est au contraire favorisée par de bons résultats en début de traitement et des effets secondaires cutanés mineurs et bien contrôlés par les cosmétiques.

Le questionnaire suivant (Tableau III), mis au point par le GEA, permet de façon simple et rapide l’évaluation de l’observance et de craindre qu’elle ne soit mauvaise si une ou plusieurs réponses sont négatives ou inappropriées [152].

Pour améliorer l’observance, la qualité des explications données au patient lors de la première consultation, puis celle du suivi sont très importantes. Le patient doit être revu un mois après l’initiation du traitement, pour rechercher d’éventuels effets secondaires et les corriger et apprécier son adhérence au traitement. Il faut régulièrement le soutenir et l’encourager au cours de cette maladie chronique qu’est l’acné, lui faire remarquer l’amélioration obtenue même s’il ne s’en satisfait pas encore (des photographies prises avant la mise en route du traitement sont souvent utiles pour cela), répondre à ses questions.

5.2 - ACNE DE LE FEMME ADULTE

Les traitements locaux sont assez mal supportés sur cette peau moins jeune et plus fragile. Ce sont des acnés plutôt inflammatoires et on préfèrera le PBO aux rétinoïdes. L’antibiothérapie orale donne souvent des résultats éphémères et ces femmes, soucieuses de leur apparence, ayant souvent une profession où elles sont exposées au public, ne supportent pas d’afficher une acné qu’elles considèrent ne plus être de leur âge. Si elles sont en général meilleures observantes que les adolescents, elles sont aussi plus exigeantes quant à la qualité des résultats. Deux options sont alors possibles : l’isotrétinoïne, avec des doses souvent inférieures à celles données dans l’acné juvénile, mais les récidives ne sont pas rares, ou le traitement hormonal souvent le seul efficace quand ce sont des acnés qui s’étendent au-dessous de la mandibule, gagnant une partie plus ou moins importante du cou. Si la patiente souhaite une contraception, on proposera une pilule estro-progestative dont le progestatif est anti-androgénique. Cela ne suffit pas toujours et il faut alors supplémenter cette pilule avec une faible dose d’androcur (1/4 ou ½ comprimé les 10 premiers jours de la plaquette). Si une contraception n’est pas souhaitée, la spironolactone à la dose de 50 à 75 mg par jour, associée éventuellement à un progestatif non androgénique les 10 derniers jours du cycle pour éviter troubles du cycle et mastodynies, est souvent très efficace.

5.3 - ACNE DE L’HOMME ADULTE

Il s’agit le plus souvent d’une acné du dos, sur laquelle les traitements locaux, dont l’observance est habituellement très médiocre, sont peu efficaces et fastidieux. S’il s’agit d’une acné inflammatoire, le soleil est transitoirement bénéfique, mais avec rechute dès l’automne. Souvent, il faut en venir à un traitent général, tétracyclines dans un premier temps, ou isotrétinoïne, qui à cet âge peut avoir des effets durables et même obtenir la guérison.

L’acné conglobata du dos, rare, est l’apanage de l’homme. Ici, l’isotrétinoïne est indispensable, mais aussi la patiente extraction des comédons multiporaux et la mise à plat des tunnels épithélialisés qui les réunissent.

Au visage, l’acné est habituellement modérée, mais parfois plus importante et gênante par son caractère affichant. Ces formes plus sévères évoluent sur une peau souvent très séborrhéique. On sait qu’elles peuvent être améliorées par la prescription hors AMM de petites doses d’isotrétinoïne (5 mg /jour ) sur une longue période.

5.4 - ACNE NEO-NATALE ET ACNE DU NOURRISSON

Acné néo-natale [153]

Fréquente, puisque 20 % des enfants, surtout des garçons, en sont atteints, elle est contemporaine de la crise génitale, poussée hormonale androgénique, survenant après la naissance quand le nouveau-né échappe à l’ influence des hormones maternelles. Ces acnés sont discrètes, quelques comédons le plus souvent fermés au niveau des joues, plus rarement des papulo-pustules, qui régressent spontanément en quelques semaines en même temps que la crise génitale néo-natale. On peut hâter la régression en proposant de l’adapalène ou du PBO, un jour sur deux pour ne pas créer d’irritation plus visible que cette acné discrète.

Acné du nourrisson [153]

Elle est nettement plus rare que l’acné néonatale et prédomine encore plus nettement chez les garçons, débutant vers l’âge de 6 mois et durant parfois plusieurs années, suivie assez souvent avec ou sans intervalle libre d’une acné de l’adolescence souvent sévère. Les lésions sont beaucoup plus accentuées, comédons ouverts et fermés, papulo-pustules, voire même éléments profonds nodulaires, avec un risque cicatriciel. Le traitement local ne suffit que pour les formes les plus légères et souvent, il faudra un traitement général. Les tétracyclines étant contre-indiquées à cet âge, l’antibiothérapie se limite à l’érythromycine ou à la triméthoprime, mais les résistances sont rapides et il faut alors recourir à l’isotrétinoïne (hors AMM) aux doses habituelles (0,5mg/Kg/j) en ouvrant les gélules à l’abri de la lumière et en donnant ce médicament lipophile avec un corps gras (lait, petit morceau de toast beurré). Le traitement par isotrétinoïne n’est qu’assez lentement efficace. L’acné du nourrisson semble liée à une hypersensibilité génétique du récepteur sébacé aux androgènes.

5.5 - CAS PARTICULIERS

Acné excoriée

Un long entretien avec cette patiente, puisqu’il s’agit pratiquement toujours de femmes, est nécessaire pour essayer de lui faire prendre conscience du caractère auto-entretenu de ses lésions et du risque cicatriciel. Il faut évaluer les perturbations psychologiques (« neurotic excoriations »). Le traitement local anti-acnéique sera réduit au minimum et il ne faut surtout pas donner de produit irritant. Des tétracyclines orales sont utiles pour obtenir un résultat plus rapide et rompre les habitudes d’excoriations. Dans certains cas, il faudra convaincre la patiente de prendre un avis psychiatrique.

Acné fulminans

Elle peut survenir spontanément elle est déclenchée par l’isotrétinoïne. S’il existe des facteurs de risque, jeune adolescent de sexe masculin, avec des macrocomédons, l’isotrétinoïne ne doit être débutée qu’à des doses faibles (0,2 mg/Kg/j) après extraction des comédons [117]. Devant une acné fulminans, il faut arrêter l’isotrétinoïne ou la diminuer fortement (0,1mg/Kg/j) et mettre le patient sous corticothérapie générale (1mg/Kg/j de prednisone) pour une durée de 15 jours minimum, mais souvent un mois ou plus. Après atténuation des lésions, on peut essayer de réintroduire ou d’augmenter très progressivement l’isotrétinoïne. Mais assez souvent, c’est impossible et de nouvelles poussées fulminans apparaissent dès que l’on veut diminuer les corticoïdes ou réintroduire l’isotrétinoïne. A ce moment là, on peut essayer la Disulone (100mg/j) [147] qui obtient parfois des résultats intéressants. En cas de résistance, il reste les médicaments d’exception qui peuvent contrôler parfois certaines de ces poussées subintrantes (spironolactone ou même androcur, acceptables pendant quelques semaines chez un sujet masculin devant une acné fulminans grave, cyclosporine, anti-TNF).

Nodules profonds (qui ne sont pas des kystes) et sinus de drainage

Éviter une incision inutile et ses séquelles cicatricielles. Injection intra-lésionnelle de corticoïdes retard.

Acnés médicamenteuses et professionnelles

Identification et suppression du produit responsable et traitement habituel de l’acné.

Folliculites à Gram négatif

C’est un diagnostic différentiel, parfois difficile, et non une forme particulière d’acné. Ces pustules qui siègent surtout en région périnasale et sur la lèvre supérieure, sans comédons. Elles succèdent souvent à une acné longuement traitée par les antibiotiques. On peut proposer, soit une antibiothérapie adaptée au germe trouvé au prélèvement, soit de l’isotrétinoïne.

6 - SYNONYMES

Acné polymorphe juvénile, acné vulgaris, acné de l’adulte.

Tableau I Acné et qualité de vie
Trop longtemps, l’acné a été considérée comme une affection mineure, même pas une maladie. Pourtant, dès 1948, SULZBERGER, cité par KOO [9] écrivait : « il n’y a pas une seule maladie qui cause plus de traumatisme psychique, d’incompréhension entre parents et enfants, de sensation d’insécurité, d’infériorité et de souffrance psychique que l’acné ». Depuis une quinzaine d’années, l’évaluation de l’impact de l’acné, comme celui d’autres maladies, sur la qualité de vie (QV) est devenue plus précise et les échelles pour la mesurer se sont multipliées. * soit des échelles de QV propres à l’acné [10], qui évoluent vers une simplification des item [10] et apprécient la diminution de l’estime et de la confiance en soi, l’altération de l’image corporelle pour le sujet lui-même et surtout vis à vis des autres, auxquels l’acnéique pense qu’il donne l’impression d’être sale, négligé et incapable de contrôler son aspect physique. Il n’a pas tort d’ailleurs, car il aura plus de mal à trouver un emploi, s’il n’a pas une présentation impeccable dont fait partie une peau nette et sans défaut [12]. Tout cela a un impact négatif sur le plan social pour le patient et aussi son entourage [13, 14] avec humiliation et inhibition dans les contacts professionnels ou avec les camarades et dans les relations sentimentales, évitement des activités sportives qui obligent, comme la plage et la piscine à dénuder un dos dont l’acnéique a honte. Il finit ainsi à se priver de tous les plaisirs de son âge. Dans la famille aussi, il y a des tensions, si les parents se mêlent de donner des conseils qui agacent l’adolescent acnéique pour ce qui touche au traitement, à l’hygiène de la peau, à l’alimentation et à ce qui est bon ou mauvais pour l’acné. Cette dépréciation de tout ce qui touche à l’image corporelle pour l’acnéique qui souffre de ne pas être assez attractif pour les autres, ses difficultés relationnelles conduisent parfois à un état dépressif, avec anxiété, frustration, baisse des résultats scolaires ou manque d’intérêt pour l’activité professionnelle .Ce retentissement sur la QV n’est cependant pas corrélé à la sévérité de l’acné, en particulier chez les dysmorphophobiques, ni à l’observance du traitement. * soit des échelles de QV utilisées pour d’autres pathologies et il est impressionnant de constater que l’acné, à certains égards, comme le retentissement émotionnel, la fonction sociale, la santé mentale, altère plus la QV que l’asthme, l’épilepsie, le diabète, les rhumatismes [15]. Seul le retentissement de la maladie coronarienne, parmi les affections testées, lui est supérieur. Dans une autre étude, les scores concernant l’anxiété et la dépression, sont plus élevés chez les sujets atteints d’acné que chez ceux atteints de psoriasis, d’autres dermatoses et même de cancers. Seuls les malades psychiatriques, anxieux ou déprimés atteignent des scores supérieurs [16]. Une partie des symtômes s’améliore sous traitement, en particulier sous isotrétinoïne, mais l’état émotionnel peut rester perturbé [16] Compte-tenu des risques d’état dépressif et de tentative de suicide sous isotrétinoïne, il faut être très vigilent chez les sujets Que retenir de cela en pratique ? Le retentissement sur la qualité de vie est devenu un élément incontournable dans l’évaluation initiale de l’acné, dans le choix et le suivi des traitements. Le meilleur service à rendre au patient pour améliorer sa QV et ses problèmes psychologiques est de traiter efficacement son acné. Seuls de rares cas nécessitent une prise en charge psychiatrique.

Tableau II Médicaments topiques anti-acnéiques
Rétinoïdes topiques Trétinoïne seule : Effederm® crème et solution 0,05%, Ketrel® crème 0,05%, Locacid® crème 0,05 %, Locacid® solution 1 %, Rétacnyl® 0,025% et 0,05% Adapalène : Adapalène Teva ® crème 0,1% et gel 0,1 %, Adapalène Winthrop® crème et gel à 0,1%, Différine crème et gel à 0,1% Isotrétinoïne : Roaccutane gel 0,05% Association : Antibiotrex® gel (isotrétinoïne + érythromycine), Epiduo ® gel (adapalène + PBO) Erylik ® gel (trétinoïne + érythromycine) Peroxyde de benzoyl (PBO) Brevoxyl® 4% crème, , Curaspot ® 5% gel, Cutacnyl® gel 2,5%, 5%, 10%, Eclaran® gel 5 et 10 %, Effacné® gel 2,5%, Pannogel® gel 5 et 10 %, Panoxyl® gel 5 et 10 % Association : Epiduo® gel( PBO + adapalène) Antibiotiques Erythromycine : Eryacné® solution 4%, Eryfluid ® lotion, Erythrogel ® gel 4%, Erythromycine Bailleul solution 4%, Stimycine ® solution 2,09 % Clindamycine : Clindamycine Spirig ® 1% solution, Dalacine T Topic ® solution Association : Antibiotrex® gel (érythromycine + isotrétinoïne), Erylik ® gel (érythromycine + trétinoïne) Acide Azélaïque : Finacea ® gel 15%, Skinoren® crème 20%

Tableau III Questionnaire GEA
Traitement par voie orale -Quel est le nom du dernier médicament que vous avez pris ? -Avez-vous utilisé ce médicament ? -Avez-vous oublié une fois de le prendre ? -Ce médicament a-t-il amélioré votre acné ? Traitement local -Quel est le nom du dernier médicament que vous avez utilisé ? -L’avez-vous bien toléré ? -Ce médicament a-t-il été utile ? -L’avez-vous arrêté en pensant qu’il faisait plus de mal que de bien ?

Figure 1 Algorithme Groupe Expert Acné

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Acné

Sommaire

1 - INTRODUCTION

2 - DIAGNOSTIC ET ÉLÉMENTS CLINIQUES D’ORIENTATION THÉRAPEUTIQUE

2.1 - DIAGNOSTIC

Acné juvénile

Acné de l’adulte

2.2 - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

2.3 - ÉLÉMENTS CLINIQUES D’ORIENTATION THÉRAPEUTIQUE

3 - PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ACNÉ ET OBJECTIFS DU TRAITEMENT

3.1 - PHYSIOPATHOLOGIE

Séborrhée

Rétention sébacée

Inflammation

Propionibacterium acnes

Chimiotactisme des polynucléaires

Autres cellules participant à la réaction inflammatoire

3.2 - Objectifs du traitement

4 - OUTILS THÉRAPEUTIQUES [36-38]

4.1 - TRAITEMENTS EXTERNES

Traitements topiques (Tableau II)

Rétinoïdes topiques

Peroxyde de benzoyle (PBO)

Antibiotiques topiques

Acide azélaïque

Autres médicaments

Cosmétiques et acné

Soins d’hygiène et accompagnement cosmétologique

Les cosmétiques « actifs »

Maquillage

Photoprotection

Gadgets en vente libre en pharmacie

Les peelings

Traitements locaux non médicamenteux

Microchirurgie de l’acné

Excision ou incision des lésions inflammatoires profondes et des sinus de drainage

Techniques de correction des cicatrices

Photothérapie (lumières, laser et photothérapie dynamique)

Principe et objectifs de la photothérapie [90]

Lumière bleue, lumière rouge

La lumière Intense pulsée (IPL) dans le spectre de 530 à 750 nm

Les lasers

La radiofréquence

La Photothérapie dynamique

L’association photothérapie et médicaments « marriage of device and drug » [90]

4.2 - TRAITEMENTS PAR VOIE GÉNÉRALE

Antibiothérapie orale

Mode d’action [98]

Indications

Choix de l’antibiotique, posologie et durée du traitement

Résistance de P.Acnes aux antibiotiques

Autres effets secondaires indésirables

Isotrétinoïne orale

Mode d’action

Indications

Posologie, prescription et durée du traitement

Résultats, Facteurs d’échec ou de rechute

Précautions impératives

Autres effets secondaires indésirables dose-dépendants : comment les éviter ou les limiter.

Hormonothérapie

Contraception de la femme acnéique

Traitement hormonal de l’acné modérée : les estro-progestatifs d’action anti-androgénique

Traitement de l’acné avec hyperandrogénie : les anti-androgènes vrais d’action périphérique directe

Zinc

Corticothérapie générale

Autres médicaments

5 - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ET INDICATIONS

5.1 - ACNE JUVENILE DU VISAGE

Traitement d’attaque de premiere intention

Traitement de 2ème intention, en cas d’échec du traitement précédent

Mesures valables quelque soit le grade

Traitement d’entretien

Evaluation de l’observance

5.2 - ACNE DE LE FEMME ADULTE

5.3 - ACNE DE L’HOMME ADULTE

5.4 - ACNE NEO-NATALE ET ACNE DU NOURRISSON

Acné néo-natale [153]

Acné du nourrisson [153]

5.5 - CAS PARTICULIERS

Acné excoriée

Traitement de 2^ème intention, en cas d’échec du traitement précédent