GÉNÉRALITÉS

La maladie du greffon contre l’hôte (graft versus host disease ou GVH) est une complication fréquente et grave des greffes de moelle osseuse allogénique. Elle est causée par les cellules immunocompétentes de la moelle du donneur, le receveur immunodéprimé étant incapable de les rejeter. Certains organes constituent la cible privilégiée de la GVH aiguë : peau, tube digestif et canalicules biliaires ; plus récemment, une atteinte pulmonaire a aussi été mise en évidence (thrombi pulmonaires multiples) [15]. Par définition, la GVH est dite aiguë quand elle survient avant le centième jour post-greffe et chronique au-delà. Une GVH chronique peut survenir sans avoir été précédée par une phase aiguë.

Les signes cutanés constituent le signe le plus précoce et le plus constant de la GVH aiguë. Ils réalisent une éruption maculo-papuleuse souvent folliculaire au début, prurigineuse, prédominant au niveau des faces latérales du cou, des paumes et des plantes. La biopsie cutanée montre une dermatose de la jonction, avec contact entre des lymphocytes souvent CD8+ et des kératinocytes nécrosés. Un syndrome de Lyell en constitue la forme la plus sévère [3].

La GVH chronique réalise des lésions lichénoïdes et plus rarement sclérodermiformes diversement associées à des manifestations viscérales. Ces lésions lichénoïdes touchent préférentiellement la région péri-orbitaire, les oreilles, les paumes et les plantes. Les muqueuses orales et génitales peuvent être touchées, allant jusqu’à des lésions ulcérées parfois très invalidantes. La sévérité de l’atteinte buccale pourrait refléter celle de l’atteinte systémique.

D’autres manifestations dermatologiques peuvent, plus rarement, se rencontrer : poïkilodermie, troubles pigmentaires (mélanodermie ou vitiligo), aspect de fasciite, polymyosite…

RETENTISSEMENT

La GVH aiguë est classée en quatre grades en fonction de sa gravité ; la mortalité est faible, en dehors du grade IV (80 à 100 p. 100 de mortalité).

À la phase chronique, la maladie s’apparente à une maladie auto-immune touchant de nombreux organes. En dehors des manifestations cutanées lichénoïdes ou sclérodermiformes, on peut observer un syndrome sec, des atteintes hépatiques à type de cirrhose biliaire primitive, des polyneuropathies, des diarrhées chroniques… Il existe surtout un déficit immunitaire chronique conduisant à des surinfections qui rendent compte d’une grande partie de la mortalité globale (12 à p. 100).

Le retentissement sur la qualité de vie peut devenir très important : gêne fonctionnelle avec les rétractions cutanées fibreuses, brûlures buccales pour les lésions lichénoïdes, syndrome sec…

PHYSIOPATHOLOGIE

La GVH est induite par l’activation de lymphocytes T du donneur réagissant contre certains antigènes mineurs d’histocompatibilité du receveur. Les réactions aiguës sont liées à des phénomènes cytotoxiques contre les cellules épithéliales cibles (kératinocytes). Cela explique la similitude clinique entre la GVH cutanée aiguë et les infections virales ou les toxidermies [9].

La GVH chronique semble faire intervenir des processus d’auto-immunité (activation cette-fois ci des propres lymphocytes T du receveur, la reconstitution immune s’accompagnant d’une rupture de la tolérance immunitaire). La sclérose représente alors très probablement un mécanisme de cicatrisation des réactions inflammatoires cutanées [5].

Notons — et cela complique la prise en charge de la GVH — que celle-ci s’accompagne d’un effet paradoxal bénéfique sur la rechute des hémopathies malignes sous-jacentes, effet appelé GVL (graft versus leukemia). L’un des espoirs futurs de l’hématologie est de parvenir à dissocier ces deux effets : conserver l’effet GVL d’éradication des clones tumoraux persistants tout en supprimant l’effet GVH délétère.

SURVEILLANCE

Ces malades sont sujets à une fréquence accrue de cancers cutanés secondaires : carcinomes épidermoïdes de la peau et de la muqueuse buccale, maladie de Bowen cutanée, mélanomes. Aussi l’indication d’un traitement à base d’UV doit-elle être soigneusement pesée chez ce type de malades [1].

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

TRAITEMENT PRÉVENTIF

Le traitement préventif de la GVH est systématique. Le protocole le plus utilisé actuellement associe la ciclosporine (2 à 5 mg/kg/j un jour avant la greffe jusqu’au sixième mois) et le méthotrexate (15 mg/m² IV à J1, puis 10 mg/m² à J3 et J6 post-greffe) [4]. D’autres protocoles associent à des degrés divers des bolus de méthylprednisolone et l’association cyclophosphamide/méthotrexate/corticoïdes ou mofétil mycophénolate [6,10].

La déplétion ex vivo des cellules T du greffon a été pour l’instant abandonnée par la plupart des équipes en raison de la perte de l’effet GVL et du nombre important de rechutes.

Bien entendu, il faut prévenir tout risque de contamination septique (environnement stérile, décontamination intestinale, traitement antiviral). L’irradiation systématique des produits sanguins transfusés empêche l’activation de lymphocytes alloréactifs.

TRAITEMENT CURATIF

GVH aiguë

Les atteintes modérées sont actuellement traitées par des bolus de corticoïdes à forte dose (1 à 3 mg/kj/j). La ciclosporine et les globulines antithymocytes ne sont prescrites qu’en seconde intention (le cyclophosphamide n’est plus utilisé). Le mofétil mycophénolate est aujourd’hui largement utilisée. Les antirécepteurs à l’IL-2, les anti-TNF-a ou les antirécepteurs à l’IL-1 sont utilisés par quelques équipes, mais ne font pas encore partie de procédures standardisées [2]. La déféroxamine a aussi été utilisée, parfois avec succès. La photophérèse extracorporelle peut également être utilisée dans cette indication [8]. Des essais avec le rituximab sont en cours.

Dans les réactions gravissimes de grade IV, qui ont une parenté certaine avec la nécrolyse épidermique toxique, les antirécepteurs à l’IL-2 ne sont presque plus utilisés. Les immunoglobulines intraveineuses, qui sont maintenant parfois utilisées dans le traitement des syndromes de Lyell non GVH, pourraient avoir un intérêt dans l’avenir [13].

Le traitement symptomatique est important : maintien en atmosphère stérile pendant la phase aiguë, prévention des infections, traitement de la diarrhée et irradiation (traitement préventif de la GVH) des produits sanguins transfusés.

GVH chronique

Les réactions lichénoïdes bénéficient avant tout d’une association de prednisone orale (1 mg/kg/j) et de ciclosporine (adaptation posologique aux taux sériques), pour une durée variant de 9 à 12 mois. Des cycles alternés de ciclosporine (12 mg/kg/j) et de corticoïdes (1 mg/kg/j) peuvent être proposés dans les formes sévères ou dans les atteintes sclérodermiformes [7,12].

L’effet bénéfique de doses élevées de thalidomide (200 à 800 mg/j) a été rapporté à plusieurs reprises, notamment sur les lésions muqueuses sévères ; ce traitement n’est pas encore validé mais offre une alternative thérapeutique en cas d’échappement aux traitements standard [11]. La prudence s’impose néanmoins, une surmortalité étant notée dans un travail récent quand la molécule est utilisée au cours des syndromes de Lyell non GVH [16].

La photochimiothérapie extracorporelle est utilisée par certaines équipes avec succès. Il s’agit d’un traitement de seconde ligne, efficace sur les formes lichénoïdes mais non sclérodermiformes [14].

La PUVAthérapie ou les UVB à spectre étroit (TL01) sont controversés. Ils ne peuvent constituer qu’un traitement d’appoint, notamment sur les muqueuses. Leur efficacité dans les formes sclérodermiformes est en revanche très improbable.

Parmis les traitements locaux, la ciclosporine topique peut aider à la cicatrisation des atteintes érosives sévères des muqueuses, ainsi que les dermocorticoïdes sur des formes cutanées limitées, en choisissant des produits de classe I, sous occlusion si nécessaire (par exemple Dermoval^® sur le gland, voire circoncision en cas de brides rétractiles).

La prévention des infections chez ces patients immunodéprimés reste fondamentale, ainsi que la kinésithérapie, l’alimentation hyperprotidique, les larmes artificielles, la protection solaire et l’hydratation cutanée continue.